Como os genes influenciam a gravidade do quadro da covid-19?

Sonya Collins

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2 de julho de 2020

Nota da editora: veja as últimas notícias e orientações sobre a covid-19 em nosso Centro de Informações sobre o novo coronavírus SARS-CoV-2.

A população mais idosa e com problemas de saúde preexistentes, como hipertensão arterial sistêmica, diabetese obesidade é uma das mais atingida pelo SARS-CoV-2 (sigla do inglês, Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2), vírus com potencial letalidade que parece poupar as pessoas relativamente jovens e predominantemente saudáveis. Mas há exceções.

O que faz com que uma pessoa jovem e saudável contraia o novo coronavírus e acabe lutando pela vida em ventilação mecânica, enquanto outra tem infecção praticamente assintomática? Aliás, por que algumas pessoas precisam ser internadas com covid-19 (sigla do inglês, Coronavirus Disease 2019), mas não todas? E mais: por que algumas pessoas não "pegam" o vírus? Por exemplo, por que quase todos os convidados de um casamento contraíram o vírus, exceto uma única pessoa?

A resposta pode estar nos genes. E há pesquisadores no mundo inteiro tentando descobrir quais.

"Há motivos para acreditar que a genética tenha alguma participação, como foi o caso de todas as outras doenças que já pesquisamos", afirmou o Dr. Carlos Bustamante, Ph.D., professor de genética na Stanford University e membro da COVID-19 Host Genetics Initiative, um consórcio internacional de pesquisadores em genética.

"A questão, naturalmente, é: como traduzir isso em melhora do tratamento e do desfecho clínico para os pacientes infectados?"

Os suspeitos

À medida que os pesquisadores começam o escrutínio do genoma humano – o que representa todos os cerca de 25.000 genes que temos – para tentar descobrir quais genes podem desempenhar algum papel na covid-19, começam a aparecer alguns "suspeitos".

Estudos preliminares, que ainda não saíram nas publicações acadêmicas revisadas por especialistas, sugerem que variações em um gene denominado HLA podem ter relevância. O HLA determina como o corpo irá fabricar determinadas proteínas utilizadas pelo sistema imunitário para o reconhecimento dos microrganismos que invadem nosso corpo. A partir daí, esses microrganismos são marcados como alvos e eliminados.

Um modelo computadorizado criado por pesquisadores da Oregon Health and Science University sugeriu que variações deste gene entre diferentes pessoas podem resultar em proteínas mais ou menos eficazes no reconhecimento e na sinalização da presença do coronavírus no corpo. Para comprovar a teoria, os pesquisadores utilizaram pesquisas genéticas anteriores feitas com pessoas com quadro de síndrome respiratória aguda grave (SARS, sigla do inglês, Severe Acute Respiratory Syndrome) durante o surto ocorrido entre 2002 e 2004, causado por outro tipo de coronavírus.

A teoria constatou que pessoas com determinadas versões de HLA tiveram a forma mais grave da doença em comparação com outras pessoas, com outras versões de HLA.

No entanto, simulações computadorizadas não dão respostas conclusivas: apenas estudos genéticos feitos com pacientes que de fato tenham tido covid-19 podem confirmar essa teoria sobre o gene HLA. Os pesquisadores continuam investigando essa e outras teorias.

Por exemplo, o gene TMPRSS2 é outro suspeito. Este gene, que também desempenha algum papel na gripe, ajuda a criar uma proteína que o coronavírus utiliza para entrar nas células humanas. Algumas pessoas produzem altos níveis desta proteína, enquanto outras produzem níveis bem mais baixos.

Se a pesquisa conseguir comprovar que pessoas com menor produção desta proteína têm melhor desfecho quando infectadas pelo novo coronavírus, "ficaria bem mais evidente para nós que interferir no gene TMPRSS2 resultaria em uma importante estratégia terapêutica", afirmou Dr. David Goldstein, Ph.D., diretor do Columbia University Institute for Genomic Medicine.

O gene da enzima conversora da angiotensina 2 (ECA2) também está na mira dos pesquisadores. Este gene ajuda a produzir receptores de ECA2 na superfície das células humanas. O coronavírus, cujo relevo apresenta protuberâncias, insere suas cerdas nestas "portas", que são os receptores ECA2 e, assim, se fixa na célula. "Deste modo, o ECA2 parece ser um bom alvo para a pesquisa genética", afirmou Dr. Carlos.

Uma pesquisa em aberto

Para os pesquisadores, também é importante fazer buscas no genoma humano sem partir de nenhuma premissa, dado que estudos na área da genética frequentemente apresentam resultados surpreendentes. Em linguagem coloquial, se somente os suspeitos forem interrogados, é possível que as investidas de cúmplices anônimos passem despercebidas.

O Dr. David afirmou que, há alguns anos, quando ele e seus colaboradores buscaram identificar genes com relevância para a hepatite C, "todos tinham genes que lhes pareciam ser 'bons candidatos' e os estavam investigando. Mas o IL28B não estava na lista de ninguém". O resultado encontrado foi que uma mutação neste gene nada suspeito aumenta o risco de infecção e determina se o tratamento convencional tem chance de funcionar.

É por isso que os pesquisadores estão explorando todo o genoma das pessoas contaminadas pelo covid-19 com diferentes quadros clínicos.

E, neste sentido, os pacientes "fora da curva", ou seja, com evolução anômala, são de grande interesse.

Um tipo de paciente "fora da curva" é o que evolui de forma grave sem nenhuma explicação. "Por exemplo, alguém com menos de 50 anos e que correu a última maratona de Nova York em outubro de 2019, mas que, agora, está entubado em uma unidade de tratamento intensivo (UTI)", afirma o Dr. Jean-Laurent Casanova, professor da Rockefeller University e pesquisador no Howard Hughes Medical Institute. O professor é um dos cofundadores do COVID Human Genetic Effort, uma colaboração internacional de pesquisa, junto à Dra. Helen Su, chefe do setor de doenças imunológicas humanas do National Institute of Allergy and Infectious Diseases norte-americano.

Outros pacientes do tipo "fora da curva" que são de interesse para os estudos do grupo do Dr. Jean-Laurent e da Dra. Helen, são as pessoas que sofreram repetidas exposições ao coronavírus mas que, como verificado em exames de sangue, nunca o contraíram. Segundo Dr. Jean-Laurent, "isso sugere que essas pessoas têm resistência intrínseca à infecção".

As pesquisas mostram que os nossos genes são capazes de nos tornar imunes a doenças contagiosas. Os genes podem nos tornar imunes ao HIV, ao norovírus (agente etiológico comum da diarreia) e a outras doenças adquiridas por contágio direto com outros humanos.

O Dr. Jean-Laurent e a Dra. Helen recolheram amostras de DNA de algumas centenas de pacientes do tipo "fora da curva" com covid-19. Agora, vão decifrar os seus códigos genéticos para ver se a evolução incomum apresentada se deve a variantes genéticas ou a versões do gene, em comum.

Colocando o saber em prática

Os pesquisadores na área da genética sempre precisam ter o cuidado de temperar as esperanças com uma pitada de realidade: algumas vezes, simplesmente não haverá nenhum achado espetacular. "O desfecho mais comum dos estudos em genética é não se encontrar nada", afirmou o Dr. David. "Entretanto, é possível que identifiquemos variantes genéticas com influência na suscetibilidade à infecção ou no curso da doença."

Descobertas relacionadas com raízes genéticas das doenças, caso ocorram, podem colaborar para a prevenção, o diagnóstico e o tratamento.

Se tivermos informações sobre quem tem mais propensão genética para contrair a doença, os profissionais de saúde poderão oferecer orientações personalizadas em termos de prevenção. Caso venha a ser identificado que um gene pode ser o responsável por fazer pessoas essencialmente sadias ocuparem leitos de UTI, os profissionais de saúde terão a possibilidade de observar certos pacientes com covid-19 mais de perto ou oferecer mais opções de tratamento preventivo para as pessoas com predisposição genética e cujo resultado do teste tenha sido positivo. Quando os pesquisadores descobrirem um gene capaz de deter a progressão da doença ou auxiliar no tratamento, será possível tentar identificar ou desenvolver medicamentos que aumentem ou reduzam a atividade deste gene específico.

Para o Dr. Jean-Laurent, "a prevenção, o diagnóstico e o tratamento são os três pilares da medicina. Não há nada além disso".

Fontes:

Dr. Carlos Bustamante, Ph.D, professor da Stanford University, Stanford, Califórnia, EUA.

Dr. David Goldstein, Ph.D, diretor do Columbia University Institute for Genomic Medicine.

Dr. Jean-Laurent Casanova, Ph.D, professor na Rockefeller University,Nova York, e pesquisador no Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, Maryland, EUA.

The Conversation: "Your genes could determine whether the coronavirus puts you in the hospital — and we're starting to unravel which ones matter."

GeneCards: "Gene TMPRSS2."

Cell: "SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor."

National Center for Biotechnology Information: "Gene ID: ACE2 angiotensin I converting enzyme 2 [ Homo sapiens (human) ]."

Gastroenterology: "IL28B and the Control of Hepatitis C Virus Infection."

Virus: "CCR5: From Natural Resistance to a New Anti-HIV Strategy" e "Genetic Susceptibility to Human Norovirus Infection: An Update."

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