Novo medicamento experimental usado para terapia de supressão androgênica em pacientes com câncer de próstata mostrou superioridade sobre o tratamento padrão com leuprorrelina, e pode mudar a prática clínica assim que estiver disponível, segundo especialistas.
O novo medicamento é o relugolix, um antagonista oral do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH, sigla do inglês, Gonadotropin-Releasing Hormone) que está sendo desenvolvido pela Myovant Sciences. O fármaco já foi aprovado no Japão para uso no tratamento de miomas uterinos, mas em uma dose bem mais baixa.
O relugolix tem o "potencial de se tornar o novo padrão para a terapia de supressão androgênica e para o câncer de próstata avançado", comentou o Dr. Neal D. Shore, diretor médico do Carolina Urologic Research Center, nos Estados Unidos.
O Dr. Neal é o primeiro autor do estudo HERO, de fase 3, que conta com mais de 900 pacientes, e que alcançou seu desfecho primário, demonstrando que a castração na 48ª semana foi mantida em 96,7% dos homens, em comparação com 88,8% dos pacientes que usavam leuprorrelina.
Cabe destacar que o relugolix também reduziu o risco de evento adverso cardiovascular importante (mace, sigla do inglês, Major Adverse Cardiovascular Events) em 54% em comparação com o leuprorrelina, disse ele.
Isso poderia ser uma vantagem importante, ele sugeriu. "O percentual de pacientes com câncer de próstata que morreram de doença cardiovascular ultrapassou o de pacientes que morreram de câncer de próstata em si desde o início dos anos 90", explicou o Dr. Neal.
"Aproximadamente 30% dos homens com câncer de próstata têm doença cardiovascular, e muitos outros pacientes têm fatores de risco como obesidade, diabetes, hipertensão arterial sistêmica e hiperlipidemia."
O Dr. Neal apresentou os resultados do estudo durante o programa científico virtual da reunião anual de 2020 da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), que foram publicados simultaneamente no periódico New England Journal of Medicine.
Na reunião, o Dr. David R. Wise, médico e professor-assistente de medicina e urologia no Perlmutter Cancer Center da NYU Langone Health, nos EUA, concordou que o medicamento pode mudar a prática clínica, mas enfatizou que apenas para um subconjunto de pacientes.
"Para pacientes com histórico importante de doença cardiovascular e sem má absorção gastrointestinal, usarei isso para evitar as reações no local da injeção, comuns com o degarelix", disse o Dr. David, que não participou do estudo HERO.
Ele também alertou que, como com qualquer medicamento oral, a adesão ao tratamento será um problema, especialmente em caso de monoterapia.
"Os pacientes precisarão ser monitorados com mais frequência, com testes de testosterona sérica mais frequentes", disse ele.
Detalhes do estudo
O HERO foi um estudo internacional de rótulo aberto que distribuiu aleatoriamente 930 pacientes com câncer de próstata localmente avançado ou metastático para receber relugolix oral ou injeção de leuprorrelina.
Os pacientes receberam relugolix 120 mg uma vez ao dia (após dose única de carga via oral de 360 mg; N = 622) ou leuprorrelina 22,5 mg (11,25 mg no Japão e em Taiwan) por injeção a cada três meses (N = 308) por 48 semanas.
Além de atingir o desfecho primário, todos os desfechos secundários mais importantes mostraram superioridade do relugolix sobre a leuprorrelina (P < 0,001). Isso incluiu a probabilidade cumulativa de castração no quarto dia (56% versus 0%) e no 15º dia (98,7% vs. 12,0%) e supressão de testosterona a níveis profundos de castração (< 20 ng por decilitro) no 15º dia (78,4 % vs. 1,0%).
Além disso, a porcentagem de pacientes com resposta PSA confirmada no 15º dia foi de 79,4% com relugolix e de 19,8% com leuprorrelina (P < 0,001).
Evento cardiovascular
Mais de 90% dos pacientes que participaram deste estudo tinham pelo menos um fator de risco cardiovascular, embora aqueles que tiveram algum mace até seis meses após o tratamento tenham sido excluídos do HERO.
O Dr. Neal salientou que o consumo de tabaco e a presença de obesidade, diabetes e hipertensão arterial sistêmica foram comuns na coorte; e "14% dos homens relataram história de mace, como infarto agudo do miocárdio (IAM) ou acidente vascular cerebral (AVC)", disse o Dr. Neal.
"Isso é inferior aos 30% esperados em uma população típica de homens com câncer de próstata avançado em virtude dos critérios cardiovasculares de exclusão do estudo".
Uma análise de segurança cardiovascular foi pré-determinada no estudo HERO para avaliar os mace. Definidos como IAM não fatal, AVC não fatal e morte por qualquer causa. Após 48 semanas de tratamento, a incidência de mace foi de 2,9% no grupo relugolix e de 6,2% no grupo leuprorrelina .
Entre os homens sem história de mace (cerca de 85% da população do estudo), as chances de ocorrência de evento aumentaram 50%. Entre aqueles com história de mace, o risco foi de 3,6% no grupo relugolix vs. 17,8% no grupo leuprorrelina .
"Isso significa um aumento quase cinco vezes maior da chance de mace em homens com história de tratamento prévio com leuprorrelina em comparação com relugolix", disse o Dr. Neal.
Os eventos adversos mais comuns em ambos os grupos foram consistentes com o que se sabe sobre a terapia de supressão androgênica, como a ocorrência de ondas de calor (54,3% no grupo relugolix e 51,6% no grupo leuprorrelina). Diarreia foi relatada por uma porcentagem maior de pacientes no grupo relugolix (12,2%) do que no grupo leuprolide (6,8%), mas os casos foram leves (grau 1 ou 2). Eventos fatais foram raros e foram relatados por 1,1% dos pacientes no grupo relugolix e 2,9% no grupo leuprorrelina.
Agonista ou antagonista?
Em um editorial que acompanha a publicação, a Dra. Celestia Higano, médica da Seattle Cancer Care Alliance da University of Washington, nos EUA, destacou a questão dos efeitos colaterais cardiovasculares da terapia de supressão androgênica.
Foi observado que a terapia de supressão androgênica com um agonista do GnRH (como a leuprorrelina ) e a adição de novos bloqueadores de sinalização de andrógenos de segunda geração aumentaram os eventos cardiovasculares em homens com doença cardiovascular preexistente.
"Quando considerados em conjunto, esses estudos levantam a questão, se o uso de um antagonista da GnRH, oral ou subcutâneo, pode resultar em melhores desfechos cardiovasculares, especialmente para aqueles com maior risco", escreveu a Dra. Celestia.
"Para esse fim, talvez seja hora de considerar o tratamento de homens com fatores de risco cardiovascular preexistentes com um antagonista da GnRH em vez de um agonista."
Embora não existam dados de desfechos de nível 1 para a superioridade de um antagonista de GnRH em relação a um agonista para eventos cardiovasculares ou morte por causas cardiovasculares, os dados sobre a supressão de testosterona para antagonistas de GnRH são de nível 1.
"Portanto, é provável que os efeitos anticâncer de um antagonista da GnRH não sejam inferiores aos de um agonista da GnRH, e possam ser benéficos em termos de eventos cardiovasculares que podem limitar a vida", ela escreveu.
O estudo foi financiado pela Myovant Sciences.
O Dr. Neal D. Shore informou ter relações financeiras com Myovant, Amgen, Astellas Pharma, AstraZeneca, Bayer, Dendreon, Ferring, Genentech/Roche, Janssen, Medivation/Astellas, Merck, Pfizer e Tolmar. A Dra. Celestia Higano informou ter relações financeiras com Aragon, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Blue Earth Diagnostics, Carrick Therapeutics, Clovis, Dendreon, eFFECTOR Therapeutics, Emergent, Ferring, Genentech, Hinova Pharma, Hoffmann-La Roche, Janssen, Medivation, Novartis, Pfizer, Merck, Orion e Tolmar. O Dr. David R. Wise informou ter relações financeiras com Onclive, Pfizer, Alphasights, Foundation Medicine, GLG, Guidepoint Global, Leap Therapeutics e Silverlight.
Reunião anual de 2020 da American Society of Clinical Oncology (ASCO): Abstract 5602. Apresentado em 31 de maio de 2020.
N Eng J Med. Publicado on-line em 29 de maio de 2020. Abstract
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Citar este artigo: Nova terapia de supressão androgênica no câncer de próstata avançado - Medscape - 10 de junho de 2020.
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