Apesar de eficaz em adultos, com a descrição de melhores desfechos em alguns pacientes, o uso de terapias-alvo não vem funcionando em pacientes pediátricos.
A oncologia pediátrica está realmente ficando para trás, disse o Dr. Cornelis van Tilburg, Ph.D., médico do Hopp Children's Cancer Center, na Alemanha.
Mas novos dados sugerem que as crianças também podem se beneficiar dessa abordagem.
Resultados do registro Individualized Therapy for Relapsed Malignancies in Childhood (INFORM) mostram que crianças com doença recidivada/refratária tratadas com terapias-alvo (alvos moleculares identificados por algoritmo), apresentaram sobrevida livre de progressão (SLP) da doença cerca de três vezes maior do que crianças com um perfil semelhante mas para as quais não havia terapia-alvo disponível. No entanto, não houve diferença na sobrevida global (SG) entre os dois grupos. "Essa é a primeira vez que desfechos clínicos em um contexto de mundo real provenientes de uma grande plataforma multinacional de oncologia pediátrica personalizada foram avaliados", comentou o Dr. Cornelis.
"Alvos terapêuticos com nível de prioridade muito alto identificados pelo INFORM forneceram oportunidades de tratamento como o uso de medicamentos off-label de adultos para subgrupos de crianças."
"É importante ressaltar que novas informações diagnósticas podem ser oferecidas para as crianças e seus familiares", acrescentou ele.
Os achados foram apresentados na sessão plenária da reunião anual de 2020 da American Society of Clinical Oncology (ASCO), realizado virtualmente esse ano em função da pandemia de Covid-19 (sigla do inglês, Coronavirus Disease 2019).
"Esse é um começo, e a existência de novos tratamentos é algo tão motivador para os pacientes pediátricos", comentou o Dr. Vivek Subbiah, médico, professor-associado do Departamento de Pesquisa para Tratamento do Câncer e diretor clínico do Clinical Center for Targeted Therapy at the University of Texas da University of Texas MD Anderson Cancer Center, nos Estados Unidos. "Isso abriu um horizonte para a oncologia pediátrica", ele acrescentou.
O médico espera que, no futuro, os alvos terapêuticos sejam usados em contextos menos refratários.
"A testagem genética deveria ser precoce em relação ao curso da doença, e não tardia", disse ele.
Terapias direcionadas melhoram os desfechos
O registro INFORM foi iniciado por um consórcio de oncologistas pediátricos e pesquisadores de genômica para avaliar a eficácia de abordagens baseadas em medicina de precisão em pacientes oncológicos da pediatria com doença recidivante de alto risco ou refratária à terapia.
No núcleo do estudo havia um algoritmo de sete passos que foi desenvolvido para priorizar alterações moleculares ou vias afetadas. Teoricamente, essas moléculas poderiam ser alvo de algum medicamento sendo comercializado ou em processo de pesquisa. O nível de prioridade foi determinado de acordo com várias características, como resposta à farmacoterapia, alteração/expressão genética e alvo ou via de ativação direta do medicamento.
Usando esse algoritmo, Dr. Cornelis e colaboradores identificaram subgrupos de pacientes com características genômicas ou moleculares que haviam sido classificados de acordo com a prioridade de pareamento com uma droga-alvo. Os oncologistas que tratavam os pacientes foram capazes de acessar o algoritmo e podiam utilizá-lo para tomar decisões clínicas. O INFORM também forneceu informações diagnósticas para a identificação de síndromes de predisposição ao câncer subjacentes, assim como para refinamentos do diagnóstico de tumores cerebrais.
No total, foram recrutados 1.300 pacientes de 72 centros em oito países. Nesse grupo, 526 completaram o acompanhamento e foram incluídos na análise. A mediana de idade dos pacientes foi de 12 anos.
Nessa coorte, foi identificado que 8% dos pacientes tinham um alvo de prioridade altíssima; 14,8% tinham nível alto; 20,3% tinham moderado; 23,6% tinham intermediário; 4,4% tinham um alvo de prioridade limítrofe; 2,5% tinham um alvo baixo; 1% tinham muito baixo, e para 15,4% dos pacientes não havia alvo disponível.
No total, 149 pacientes receberam tratamento direcionado de acordo com os alvos identificados; dentre eles, 20 tinham um alvo terapêutico de alta prioridade (principalmente mutações dos genes ALK, BRAF, e NRAS, e fusões entre MET e NTRK).
A mediana de sobrevida livre de progressão da doença de todo o grupo foi de 116 dias. Entre os pacientes tratados com terapias-alvo, a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 204,5 dias.
No entanto, não houve diferença clinicamente significativa da sobrevida global entre os pacientes pediátricos tratados com terapias-alvo e os controles. A mediana de sobrevida global foi de 289 dias.
Identificando síndromes de predisposição
Possíveis síndromes de predisposição foram identificadas em 7,8% dos pacientes (N = 40). Destas, a metade era recém-diagnosticada. A análise de metilação promoveu o refinamento do diagnóstico de 8% dos tumores cerebrais.
Esse estudo mostra que "a oncologia pediátrica de precisão em um contexto multinacional e do mundo real é viável", disse o Dr. Cornelis.
"Há a necessidade urgente de ensaios clínicos de intervenção com uso de biomarcadores apoiados em dados moleculares em pacientes pediátricos e mais camadas de dados de moléculas e funcionais deveriam ser incorporadas aos próximos programas."
Abrindo os horizontes para a oncologia pediátrica
Convidado a comentar, o Dr. Vivek observou que nas últimas cinco ou seis décadas, a história seminal da oncologia pediátrica consiste na implementação da quimioterapia citotóxica.
"Foi um grande esforço – a comunidade da oncologia trabalhou junta para produzir esses avanços", disse ele. E isso "resultou na expectativa de que quatro a cada cinco crianças com câncer sobreviva".
No entanto, foi alcançado um platô terapêutico com a quimioterapia, disse o especialista. O refinamento dessas quimioterapias não levou a benefícios drásticos.
As taxas de cura de muitos tipos de câncer pediátrico são muito altas, mas a doença recidivada de alto risco ainda é associada a mau prognóstico. Para crianças com malignidades de alto risco refratárias, recidivadas e progressivas, a sobrevida global é de menos de 20% (sobrevida mediana de 9,5 meses).
"A principal preocupação são os tumores refratários e recidivados e os sarcomas de osso e de partes moles – e, de certa forma, a leucemia mieloide aguda", disse o Dr. Vivek.
Até o momento, os ensaios clínicos com terapias-alvo raramente incluem pacientes pediátricos. "Os desafios que fustigam outras doenças no que se refere a ensaios clínicos são mais rápidos em pacientes pediátricos com câncer", apontou o Dr. Vivek.
"A falta de financiamento e, até certo ponto, o apoio limitado, as pequenas amostras, a baixa quantidade de pesquisadores capacitados e a raridade dos tumores compõem um nível de prioridade inviável para as empresas farmacêuticas."
O sequenciamento de nova geração abriu as portas para a oncologia de precisão. "Nesse contexto, temos este late-breaking Abstract", disse o Dr. Vivek.
"Eles têm evidências do mundo real para associar os pacientes às terapias-alvo, e nesses pacientes com risco muito elevado, eles priorizaram os alvos."
O estudo foi financiado por German Cancer Aid, German Childhood Oncology Foundation, Ein Herz fur Kinder Foundation e German Cancer Consortium.O Dr. Cornelis presta consultoria para Bayer e Novartis; vários coautores também informaram ter relações financeiras com a indústria farmacêutica, o que pode ser observado no Abstract. O Dr. Vivek presta consultoria para Helsinn Therapeutics, Loxo, MedImmune, QED Pharma e R-Pharma-US; e recebeu financiamento de pesquisa institucional de muitos laboratórios farmacêuticos.
Reunião anual de 2020 da American Society of Clinical Oncology (ASCO): Abstract LBA10503
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Citar este artigo: Terapias-alvo melhoram resultados em pacientes pediátricos com tumores de alto risco - Medscape - 2 de junho de 2020.
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