ORION-11: LDL reduzido pela metade com injeção semestral

Sue Hughes, equipe Medscape

Notificação

7 de outubro de 2019

Paris, França — Resultados de um ensaio clínico de fase 3 mostram redução de 50% nos níveis de colesterol lipoproteína de baixa densidade (LDL, sigla do inglês, Low-Density Lipoprotein) com uma injeção subcutânea de inclisiran, um novo agente de RNA, duas vezes ao ano.

Os resultados do estudo ORION-11, o primeiro de três ensaios clínicos de fase 3, que foram apresentados no congresso de 2019 da European Society of Cardiology (ESC) mostraram uma redução de 54% no colesterol LDL em comparação com o placebo em 18 meses de tratamento, sem revelar sinais claros de toxicidade.

Os principais resultados do ORION-11 foram publicados alguns dias antes do congresso. A fabricante do medicamento relatou que os desfechos primários e secundários foram atingidos com eficácia consistente com os resultados dos estudos de fase 1 e 2.

Dois outros estudos de fase 3 serão publicados em breve, e o pedido de aprovação do inclisiran como forma de reduzir o LDL para Food and Drug Administration (FDA) norte-americana está previsto para o final deste ano. As solicitações de aprovação junto a entidades de outras partes do mundo serão feitas no início de 2020. Um estudo sobre resultados cardiovasculares está em andamento.

O inclisiran é o primeiro de uma nova classe de redutores do colesterol, conhecidos como pequenos RNA interferentes. É uma molécula de RNA de fita dupla que utiliza um processo natural chamado de interferência de RNA, e tem a capacidade de desativar genes específicos – neste caso, o gene PCSK9.

"A modificação química permitiu que o inclisiran fosse absorvido seletivamente pelo fígado e inibisse especificamente a síntese da proteína PCSK9, que interfere na liberação do LDL", disse o primeiro pesquisador do estudo ORION, Dr. Kausik Ray, médico do Imperial College London, no Reino Unido, em uma coletiva de imprensa sobre os resultados do ORION-11 realizada durante o ESC 2019.

"Portanto, o inclisiran tem o mesmo alvo dos anticorpos monoclonais PCSK9 disponíveis, mas representa uma abordagem diferente para a inibição e tem o benefício de uma ação muito longa, o que faz com que haja necessidade de administração apenas duas vezes ao ano", comentou ele.

O estudo ORION-11 incluiu 1.617 pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica, cujo nível de LDL era > 70 mg/dL (90%) ou que apresentavam alto risco de doença cardiovascular, com nível de LDL > 100 mg/dL (10%). Os pacientes já estavam em uso de estatinas em doses máximas toleradas; 95% recebiam altas doses de estatinas e 7% tomavam ezetimiba.

No início do estudo, o nível de LDL dos pacientes que receberam inclisiran era 107 mg/dL e o dos pacientes que receberam placebo era 104 mg/dL.

O desfecho primário foi a redução média do LDL no dia 510 (18 meses). Os resultados mostraram que os níveis médios de LDL aumentaram 4% no grupo placebo, mas caíram 49% no grupo de tratamento, uma diferença de - 54% entre os grupos.

"Como o medicamento está agindo por muito tempo com um esquema de doses pouco frequente, provavelmente é mais importante observar a redução média de LDL durante todo o período de tratamento", disse o Dr. Kausik. O nível médio de LDL foi reduzido pela metade (50%) entre o 90º e o 540º dia no grupo inclisiran versus no grupo placebo, relatou o médico.

"Mostramos efeitos duráveis, potentes e consistentes ao longo de 18 meses de tratamento", afirmou.

Segurança promissora

Os resultados de segurança também parecem bons até agora, comentou. "Até o momento, os resultados de segurança são praticamente indissociáveis entre os grupos de tratamento e placebo", observou Dr. Kausik.

Houve um aumento de reações no local da injeção (4,69% com o inclisiran vs. 0,5% com placebo). Trinta e oito pacientes apresentaram reações no local da injeção durante o tratamento com inclisiran, classificadas como leves em dois pacientes e moderadas em 15 pacientes. Todas as reações foram transitórias.

Os exames laboratoriais não mostraram evidências de toxicidade hepática, renal, muscular ou plaquetária. Resultados de testes de função hepática, de função renal, medidas de creatina quinase e contagem de plaquetas foram "virtualmente indissociáveis" entre os grupos de tratamento e placebo.

A incidência de eventos adversos graves, como morte por todas as causas e malignidade nova e agravada, foram quase idênticas nos dois grupos – na verdade, foram numericamente mais baixas no grupo de tratamento, relatou Dr. Kausik.

O desfecho cardiovascular exploratório pré-especificado – taxa de morte/parada cardíaca/infarto agudo do miocárdio (IAM)/acidente vascular cerebral (AVC) – foi menor no grupo de tratamento (7,8% vs. 10,3%).

Os desfechos de taxas de IAM fatal ou não (1,2% vs. 2,7%) e de AVC fatal ou não (0,2% vs. 1,0%) também foram mais baixos no grupo de tratamento.

"Esses resultados sobre os parâmetros cardiovasculares são um bom começo – os eventos cardiovasculares estão indo na direção certa, mas é claro que precisamos de números maiores para ter certeza, e estamos realizando um estudo de resultados cardiovasculares para avaliar melhor esta questão", disse Dr. Kausik.

"Em suma, o ORION-11 atendeu a todos os objetivos primários e secundários com uma redução potente e sustentada do LDL. Os dados de segurança são muito semelhantes aos do placebo, com um pequeno aumento da quantidade de reações no local da injeção, nenhuma persistente", concluiu.

"Este medicamento realmente expande o horizonte consideravelmente", comentou Dr. Kausik.

"A possibilidade de duas injeções por ano com um excelente perfil de segurança em uma população de alto risco de doença cardiovascular nos dá a redução adicional no LDL, de que muitos pacientes precisam, mas também supera o problema da adesão e do esquecimento de tomar todos os dias o comprimido de estatina ou a necessidade de aplicar uma injeção a cada duas semanas, como é o caso dos anticorpos inibidores da PCSK9. Isso dará opções aos pacientes."

Dr. Kausik destacou que a redução do LDL com o inclisiran é semelhante à alcançada com estatinas em altas doses ou com anticorpos monoclonais inibidores da PCSK9.

"Não importa como você reduz o LDL", acrescentou, "seja com uma estatina de alta intensidade tomada todos os dias ou com uma injeção de anticorpos monoclonais inibidores da PCSK9 a cada duas semanas, e agora com essa molécula de RNA. Todos eles podem resultar em uma redução de 50% no LDL. Mas a responsabilidade de tomar medicamentos regulares para o tratamento de doenças crônicas ao longo da vida é difícil, portanto a redução média no LDL não será tão grande quanto se pensa à medida que a adesão diminui e, em um período de 50 anos, isso fará uma grande diferença".

Necessários mais dados de segurança

Ao comentar os resultados para a imprensa, Dr. Francois Schiele, Hospital Universitário de Besancon, na França, que não participou de nenhum estudo sobre o inclisiran, disse que os resultados foram impressionantes até agora, mas que são necessários mais dados de segurança.

"Precisamos avaliar muito de perto a segurança, pois este é um agente de ação prolongada", afirmou Dr. Francois. "Se houver um problema, não poderemos interromper a atividade do medicamento por vários meses; portanto, precisamos estar muito certos sobre os efeitos adversos. Dezoito meses não são suficientes".

Mas ele concordou que é necessário tratar de forma mais consistente e agressiva com a terapia de redução de LDL, especialmente diante do fato de que novas diretrizes recomendam metas de LDL ainda mais baixas.

"Esses novos alvos serão muito difíceis de alcançar", disse ele.

O Dr. Francois observou que uma injeção semestral seria particularmente atraente para alguns grupos de pacientes, como os jovens com hipercolesterolemia familiar.

"Pode ser difícil convencê-los de que precisam de estatinas todos os dias, e injeções duas vezes por mês para sempre. Mas uma injeção apenas duas vezes por ano seria muito mais fácil", disse ele.

Dr. Kausik relatou que o ORION-11 é um dos três ensaios de fase 3 que serão divulgados este ano, com o total de 3.600 pacientes.

"Também temos dados de três anos de extensão aberta de estudos anteriores, e esses dados de segurança parecem absolutamente idênticos aos que estamos vendo no ORION-11. O efeito do tratamento no LDL é mantido e parece seguro. O perfil de segurança, até o momento parece excelente", disse Dr. Kausik.

Os pacientes dos estudos de fase 3 serão acompanhados em extensões abertas, acrescentou.

Começou a inscrição para o estudo de resultados cardiovasculares ORION-4, que contará com 15.000 pacientes na América do Norte e no Reino Unido. Os resultados são esperados para 2024.

O Dr. Kausik espera realizar um estudo de prevenção primária com o inclisiran administrado em uma dose anual. "Em pacientes de baixo risco talvez o LDL não precise ser muito reduzido, portanto estamos pensando em usar um esquema de administração anual, mas mantendo a dose de 300 mg", afirmou.

E o preço?

Questionado sobre o preço do medicamento, o diretor executivo da The Medicines Company, Mark Timney, deu a entender que o inclisiran vai ser mais barato do que os inibidores da PCSK9.

"Ainda não dissemos nada sobre preço e não o faremos até pouco antes do lançamento, mas estamos focados em fazer com que o medicamento seja acessível para os pacientes", afirmou.

"Estamos trabalhando na identificação do público inicialmente adequado para este medicamento – que serão os pacientes de alto risco. E então faremos o caminho inverso, a fim de calcular o custo e compreender como podemos fazer para que os pacientes consigam arcar com isso. Na minha opinião, não há sentido em trazer esta inovação se os pacientes não puderem ter acesso a ela.

"Em longo prazo, pode-se pensar em usar esse tipo de medicamento em uma estrutura de saúde da população, e então haveria populações maiores que teriam acesso a este produto, mas ele precisa ser acessível", acrescentou Timney.

O estudo ORION-11 foi financiado pela The Medicines Company. Dr. Kausik foi remunerado por serviços de consultoria, recebeu royalties e acumula ações de várias empresas, inclusive da The Medicines Company.

Congresso de 2019 da European Society of Cardiology (ESC): apresentado em 02 de setembro de 2019.

Siga o Medscape em português no Facebook, no Twitter e no YouTube

Comente

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Comentários são moderados. Veja os nossos Termos de Uso

processing....