Inibidores da PARP passam a ser tratamento de primeira linha no câncer de ovário

Zosia Chustecka

Notificação

3 de outubro de 2019

Barcelona, Espanha — O panorama do tratamento do câncer de ovário está mudando rapidamente com a chegada dos inibidores da enzima poli (ADP-ribose) polimerase (PARPi, do inglês inhibitors of the enzyme Poly ADP Ribose Polymerase) ao espaço do tratamento de primeira linha.

Três novos ensaios clínicos com três medicamentos diferentes mostram benefícios substanciais quando um PARPi é utilizado em pacientes com diagnóstico recente de câncer de ovário, levando os especialistas a exortar os médicos a usar logo esses medicamentos no tratamento dessas pacientes.

Os novos resultados com niraparibe, olaparibe e veliparibe foram apresentados na reunião anual da European Society for Medical Oncology (ESMO 2019).

"Estamos testemunhando uma mudança paralela no tratamento de primeira linha do câncer de ovário avançado", concluiu a Dra. Ana Oaknin, médica do Instituto de Oncologia do Vall d'Hebron, em Barcelona, Espanha, depois de analisar os novos dados durante um simpósio presidencial.

"Existe grande redução do risco de progressão da doença (...) o que justifica plenamente trazer os PARPi para a primeira linha", disse a médica.

"A única oportunidade de 'cura' das nossas pacientes com câncer de ovário avançado reside no tratamento de primeira linha", acrescentou Dra. Ana.

"O principal objetivo no câncer de ovário é evitar recidiva após o tratamento de primeira linha, pois, caso contrário, a probabilidade de cura é muito baixa", explicou a oncologista.

"Sim, chegou a hora de oferecer a PARPi para todas as pacientes", concluiu outro debatedor, o Dr. Mansoor Raza Mirza, médico e chefe da oncologia do Rigshospitalet, o hospital universitário de Copenhague, Dinamarca.

Mudanças no panorama do tratamento

O Dr. Mansoor define a cena resumindo como o contexto do tratamento tem mudado nos últimos anos.

As pacientes com diagnóstico recente de câncer de ovário são tratadas com cirurgia e seis a oito semanas de quimioterapia, mas embora a maioria das pacientes responda à quimioterapia, acabam ficando resistentes, e a doença se caracteriza por ter várias recidivas, explicou o médico.

Em 2011, o acréscimo do antiangiogênico bevacizumabe à quimioterapia mudou a situação, disse Dr. Mansoor e, a seguir, os PARPi entraram em cena, trazendo benefícios para as pacientes com câncer de ovário recidivante. Atualmente existem três PARPi aprovados para uso no câncer de ovário recorrente.

No ano passado, estes medicamentos começaram a entrar no tratamento de primeira linha do câncer de ovário, quando um PARPi roubou a cena na ESMO 2018, revelando uma sobrevida livre de progressão da doença "excepcional" com o tratamento de manutenção com olaparibe após a quimioterapia no ensaio clínico SOLO-1.

No entanto, o ensaio clínico SOLO-1 foi feito com um grupo de pacientes que tinham câncer de ovário avançado e mutação BRCA, indicou.

Estes novos ensaios clínicos são feitos com quem chegar, destacou o Dr. Mansoor, e mostram que as pacientes sem mutações BRCA também se beneficiam com os PARPi.

Cada um dos três ensaios clínicos testou um medicamento diferente e uma forma diferente de incorporar o medicamento no tratamento atual. Em um ensaio clínico, o PARPi foi usado em monoterapia, em outro foi acrescentado ao bevacizumabe e no terceiro foi acrescentado à quimioterapia.

PARPi em monoterapia – ensaio clínico PRIMA com niraparibe

O PRIMA é o primeiro ensaio clínico de um PARPi utilizado em pacientes com diagnóstico recente de câncer de ovário, independentemente de terem ou não alguma mutação BRCA, disse o pesquisador principal Dr. Antonio González Martín, médico e chefe da oncologia clínica da Clínica Universidad de Navarra em Madri, Espanha. Ele apresentou os resultados (Abstract LBA1) durante o simpósio presidencial, publicados on-line simultaneamente no periódico New England Journal of Medicine.

O ensaio clínico recrutou 733 pacientes com diagnóstico recente de câncer de ovário avançado tendo respondido à quimioterapia com platina, que foram randomizadas para receber niraparibe uma vez por dia ou placebo durante 36 meses.

O niraparibe melhorou a sobrevida livre de doença significativamente quando comparado ao placebo.

Na população geral, a mediana de sobrevida livre de doença foi de 13,8 e 8,2 meses (razão de risco ou hazard ratio, HR, de progressão da doença ou morte = 0,62; intervalo de confiança, IC, de 95%, de 0,50 a 0,76; P < 0,001).

Na análise interina aos 24 meses, a sobrevida global foi de 84% no grupo do niraparibe e de 77% no grupo do placebo (HR= 0,70; IC 95%, de 0,44 a 1,11).

O benefício do niraparibe foi ainda maior em um subgrupo de pacientes com deficiência de recombinação homóloga (HRD, do inglês Homologous-Recombination Deficiency). Todas as pacientes deste estudo tiveram seus tumores testados com o teste Myriad myChoice e metade (50,9%) tinham HRD.

No subgrupo de HRD, a mediana de sobrevida livre de doença foi o dobro da observada com o placebo, de 21,9 versus 10,4 meses (HR de progressão da doença ou morte = 0,43; IC 95%, de 0,31 a 0,59; P < 0,001).

Os eventos adversos no ensaio clínico foram semelhantes aos descritos para o niraparibe, comentou o Dr. Antonio. O tratamento foi interrompido devido aos eventos adversos por 12% das pacientes em uso do niraparibe (4,3% das quais suspenderam o tratamento por trombocitopenia), em comparação a 2,5% no grupo do placebo, informou o médico.

"A monoterapia com niraparibe após a quimioterapia de primeira linha com platina deve ser considerada como novo padrão de atendimento", concluiu o Dr. Antonio.

PARPi com bevacizumabe – ensaio clínico PAOLA com olaparibe

Uma estratégia diferente foi apresentada pela Dra. Isabelle L. Ray-Coquard, Ph.D., médica do Centre Léon Bérard, Université Claude Bernard em Lyon, França, que apresentou os resultados do estudo PAOLA, patrocinado pela universidade. Neste estudo, as mulheres com diagnóstico recente de câncer de ovário tratadas com quimioterapia contendo platina e bevacizumabe, a seguir continuaram o bevacizumabe (que é o atendimento convencional), com ou sem o acréscimo do olaparibe.

O acréscimo do olaparibe trouxe um benefício significativo. A mediana de sobrevida global foi de 22,1 meses no grupo do olaparibe vs. 16,6 meses no grupo do placebo (HR = 0,59; IC 95%, de 0,49 a 0,72; P < 0,0001).

"Este estudo descreve a maior HR (0,59) e a maior sobrevida livre de progressão da doença jamais vista", disse Dra. Isabelle em um comunicado de imprensa da ESMO.

"A escolha das pacientes não foi determinada pelo resultado da cirurgia ou pela existência de mutação BRCA, de modo que as participantes representaram a população geral de mulheres com câncer de ovário avançado", continuou a pesquisadora.

Foi observado um benefício ainda maior em determinados subgrupos de pacientes, em especial, nas pacientes com mutações BRCA e nas pacientes com HRD; em ambos os subgrupos, a mediana de sobrevida livre de doença chegou a 37,2 meses.

A Dra. Isabelle disse que o acréscimo do olaparibe não teve impacto na tolerabilidade do bevacizumabe e na qualidade de vida, mas a debatedora Dra. Ana observou que 20% das pacientes do grupo do olaparibe com bevacizumabe interromperam o estudo por causa de eventos adversos, o maior número de interrupção do tratamento que ela já viu nesses ensaios clínicos, disse a médica.

Comentando para a ESMO, a Dra. Ana disse que este ensaio clínico é "um grande passo adiante" e sugeriu que "a combinação de bevacizumabe e olaparibe como tratamento de manutenção deve ser o novo padrão de tratamento das pacientes com câncer de ovário avançado".

PARPi acrescentado à quimioterapia – ensaio clínico VELIA com veliparibe

Ainda outra estratégia foi descrita pelo Dr. Robert L. Coleman, médico do MD Anderson Cancer Institute em Houston, Texas, que apresentou os resultados do estudo VELIA com veliparibe acrescentado à quimioterapia (Abstract LBA3), publicados on-line simultaneamente no periódico New England Journal of Medicine.

Este ensaio foi feito com 1.100 pacientes com câncer de ovário avançado que nunca tinham sido tratadas, das quais todas receberam quimioterapia de indução de primeira linha com carboplatina e paclitaxel. As pacientes foram randomizadas para um dos três grupos que receberam veliparibe além da quimioterapia seguida pelo tratamento de manutenção (veliparibe em todas as fases); ou que receberam veliparibe com quimioterapia seguido de placebo de manutenção (veliparibe só em combo); ou o grupo de controle, que recebeu apenas a quimioterapia.

Houve um benefício significativo com o acréscimo do veliparibe à quimioterapia e à manutenção; no entanto, o benefício do acréscimo do veliparibe à quimioterapia sem usá-lo na manutenção também foi menos claro, disse Dr. Robert.

O pesquisador também observou que o acréscimo do veliparibe à quimioterapia levou a maior incidência de anemia e trombocitopenia, bem como de náuseas e sobretudo fadiga.

Na população por intenção de tratar, a mediana da sobrevida livre de progressão da doença foi de 23,5 meses com veliparibe em todas as fases vs. 17,3 meses de quimioterapia isolada (HR = 0,68; IC 95%, de 0,56 a 0,83; P < 0,001).

Novamente, alguns subgrupos de pacientes apresentaram maior benefício.

Nas pacientes com mutações BRCA a mediana da sobrevida livre de progressão da doença foi de 34,7 meses no grupo do veliparibe em todas as fases, e de 22,0 meses no grupo de controle (HR para progressão ou morte = 0,44; IC 95%, de 0,28 a 0,68; P < 0,001). Nas pacientes com HRD, a sobrevida livre de progressão da doença foi de 31,9 e 20,5 meses, respectivamente (HR = 0,57; IC 95%, de 0,43 a 0,76; P < 0,001).

"A associação de veliparibe com quimioterapia deve ser considerada como uma nova opção de tratamento para as mulheres com diagnóstico recente de câncer de ovário seroso em fase avançada", concluiu o Dr. Robert.

Os três ensaios clínicos são "marcos"

Comentando para a ESMO a Dra. Ana disse todos os três ensaios em tela, e o ensaio clínico SOLO-1 do ano passado, estão integrando os PARPi ao tratamento de primeira linha do câncer de ovário e representam "um marco para as pacientes".

"Depois de décadas estudando diferentes estratégias de quimioterapia, é a primeira vez que temos um prolongamento significativo da sobrevida livre de progressão da doença, e esperamos melhorar o resultado em longo prazo", disse a médica.

Dra. Ana também observou que houve diferenças importantes entre os ensaios clínicos, não apenas na maneira que os PARPi foram acrescentados ao tratamento.

"Portanto, comparações entre os ensaios clínicos devem ser feitas com cautela devido às suas diferenças intrínsecas", disse a comentarista.

Olhando para o futuro e o que há adiante neste campo, a Dra. Ana disse: "a sobrevida global em cinco anos do câncer de ovário é de cerca de 45% e precisamos de estratégias para melhorar esse percentual. Acho que a próxima abordagem consiste em incorporar a imunoterapia como parte do tratamento de primeira linha. Espera-se que os ensaio clínicos em andamento divulguem seus resultados em dois a três anos".

O PRIMA foi financiado pelo laboratório GlaxoSmithKline, fabricante do niraparibe; o VELIA foi financiado pelo laboratório AbbVie, fabricante do veliparibe; o PAOLA foi um estudo patrocinado pela universidade. Muitos autores têm vários conflitos de interesses, listados nos Abstracts e nos artigos.

ESMO 2019 Annual Meeting. Todos apresentados em 28 de setembro de 2019. Abstracts LBA1 (PRIMA/niraparibe), LBA2_PR (PAOLA/olaparibe) e LBA3 (VELIA/veliparibe).

N Engl J Med. Publicado on-line em 28 de setembro de 2019. Estudo PRIMA, estudo VELIA

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