Imagine ter de dizer para uma paciente com diagnóstico de câncer de mama que existe a possibilidade de ela precisar de uma gastrectomia.
Isso aconteceu com Dr. Marc Tischkowitz, Ph.D., um oncologista do Cambridge University Hospitals National Health Service (NHS) Trust, no Reino Unido. O médico assistente da paciente a encaminhou para o Dr. Marc ao receber os resultados de um painel multigênico para câncer de mama. O exame mostrou que ela tinha um gene associado ao aumento do risco de um certo tipo de câncer gástrico, cujo tratamento inclui a remoção profilática do estômago.
"Na situação na qual nos encontrávamos, a paciente estava querendo saber se o seu câncer de mama era hereditário", contou o médico.
"Não respondemos à pergunta. Em vez disso, apresentamos a ela um problema completamente diferente para se preocupar."
O gene desta paciente era o CDH1, que foi associado a um aumento de até 70% do risco de câncer gástrico difuso, um tipo raro, mas muito agressivo de câncer. Ter uma mutação CDH1 também pode aumentar o risco de câncer de mama lobular em até 50%.
Vários fatores complicaram este caso. A mutação CDH1 desta paciente era uma variante de significado desconhecido (VUS, sigla do inglês, variant of uncertain significance). As evidências sobre se a variante genética da paciente causaria câncer gástrico difuso eram inconclusivas. Além disso, ela teve câncer de mama ductal, que não está associado ao gene CDH1. E ela não tinha história familiar de câncer gástrico, então seu risco deste câncer provavelmente seria menor do que o de alguém com uma mutação genética CDH1 que também tivesse história familiar de câncer gástrico. Mas não estava claro o quão menor era o risco.
Tudo isso tornou mais difícil falar sobre os riscos que ela estava enfrentando.
Para o Dr. Marc, a experiência dessa paciente ilustra um motivo para questionar o uso de grandes painéis de múltiplos genes no câncer de mama.
Junto com a colega Dra. Amy Taylor, Ph.D., ele escreveu uma carta para o editor do periódico Journal of Clinical Oncology em resposta a um estudo recém-publicado no periódico. Este estudo acirrou um debate já acalorado.
O estudo mostrou que quase metade das pacientes com câncer de mama, nas quais há uma variante patogênica ou provavelmente patogênica, não são incluídas nas atuais diretrizes de testagem. Os autores, liderados pelo Dr. Peter Beitsch, do Dallas Surgical Group–TME/Breast Care Network, nos Estados Unidos, recomendaram que todas as pacientes diagnosticadas com câncer de mama sejam submetidas a testagem com painel expandido.
Uma enxurrada de cartas ao editor em resposta a essa conclusão revelou que muitos profissionais da área discordam, e acham que esta não é uma boa ideia.
No centro da controvérsia está um debate muito maior e antigo: quem deve tomar decisões médicas complexas, o paciente ou os médicos?
Decisão histórica
Vamos voltar para 2013, quando a Suprema Corte dos EUA tomou uma decisão histórica em um caso envolvendo os genes supressores de tumor BRCA1 e BRCA2, os genes mais importantes envolvidos no câncer de mama.
Acredita-se que até 10% de todos os tumores de mama em mulheres ocorram devido a mutações no BRCA1 ou BRCA2.
A decisão da Suprema Corte efetivamente proibiu patentes de genes que ocorrem naturalmente. Isso, juntamente com o sequenciamento de próxima geração, que permite o exame de múltiplos genes em um ensaio, contribuiu para uma grande queda no preço dos testes genéticos. O desdobramento foi uma expansão considerável do uso de painéis com múltiplos genes para o câncer de mama.
Atualmente, os laboratórios norte-americanos fornecem painéis de rastreio genético que podem conter mais de 100 genes. Os médicos têm muitas opções: testagem de um único gene, painéis de múltiplos genes apenas com genes de alto risco, painéis com genes para outros tumores comuns, como câncer de ovário ou cólon, ou painéis abrangentes com genes de tumores comuns e raros.
Críticos de grandes painéis com múltiplos genes afirmam que eles geram mais perguntas do que respostas. Não há boas evidências sobre alguns desses genes; alguns são apenas remotamente associados ao câncer de mama; as orientações não são claras sobre como tratar pacientes com resultados positivos; e em painéis maiores aparecem mais VUS, eles argumentam.
A confusão subsequente pode causar ansiedade desnecessária e prejudicar os pacientes.
"É uma situação perigosa na qual se fornecem informações baseadas em dados limitados ou errados para alguém que foi diagnosticado com câncer de mama e já está vulnerável", comentou Dr. Marc ao Medscape.
É da natureza humana querer painéis maiores – maior costuma parecer melhor, destacou ele.
"Mas, na verdade, mais genes geram mais problemas. Não é o caminho a percorrer", argumentou. "Esse tipo de abordagem pode realmente arruinar vidas."
"Os profissionais que defendem grandes painéis dizem basicamente que é bom testar todos esses genes, e nós estamos destacando a importância de ser cauteloso, ter cuidado", disse o Dr. Marc.
Onda do futuro?
Outros profissionais da área argumentam que painéis com múltiplos genes são a onda do futuro.
Citando evidências sugerindo que os testes atuais não detectam cerca de 50% dos casos envolvendo mutações clinicamente acionáveis, os defensores argumentam que as atuais diretrizes para testes genéticos são muito restritivas.
Painéis maiores podem orientar a escolha de tratamentos direcionados e permitir exames em cascata dos familiares para ajudar a prevenir o câncer no futuro. E realizar a testagem com o maior painel no início é mais eficiente – solicitar painéis menores pode desperdiçar tempo valioso para um paciente diagnosticado com câncer.
"Aqueles contrários a essa e outras recomendações para expandir os testes estão lutando uma batalha perdida que é, antes de tudo, moralmente errada. As pessoas querem mais testes genéticos, não menos, e elas podem lidar com os resultados", comentou o Dr. Peter, primeiro autor do estudo recém-publicado que inflamou o debate.
Esse estudo foi realizado em 20 centros médicos comunitários e acadêmicos nos EUA, incluindo dados de 959 pacientes com câncer de mama que ainda não haviam sido submetidas a testes genéticos. Cerca de metade das participantes preencheram os critérios do National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de 2017 para testagem genética.
As recomendações da NCCN para testes genéticos no câncer de mama estão sob revisão. As diretrizes atuais baseiam-se em fatores de risco clínicos, como idade, situação dos receptores hormonais, ascendência judaica asquenaze e história pessoal e familiar de câncer.
No estudo, as participantes foram submetidas a testes genéticos com um painel de 80 genes; os resultados foram analisados no laboratório de genética Invitae, nos EUA.
Os resultados sugeriram que não houve diferença nas mutações genéticas patogênicas/provavelmente patogênicas (P/PP) entre as mulheres que preencheram as orientações da NCCN e as mulheres que não o fizeram (9,39% vs. 7,9%, respectivamente; P = 0,4241).
Os autores destacaram que a maioria dessas variantes de P/PP estava em genes relacionados ao câncer de mama ou outros cânceres hereditários e eram genes para os quais existem recomendações de conduta.
Os resultados, com uso de um painel de 11 genes, sugeriram que restringir a testagem apenas àquelas mulheres que preencheram as diretrizes do NCCN não detectaria cerca de 45% das mulheres com variantes de P/PP: variantes de P/PP foram observadas em 6,26% das mulheres que preenchiam os critérios das diretrizes, contra 3,54% de mulheres que não preenchiam.
No geral, 54,22% das mulheres tiveram teste positivo para VUS. As taxas de VUS eram "praticamente idênticas" entre as mulheres que preencheram e as que não preencheram as diretrizes da NCCN, escreveram os autores. Mas eles não relataram números, porcentagens ou o nível de significância para as VUS.
Esses resultados levaram a uma conclusão considerada ousada demais para alguns críticos.
"Recomendamos que todas as pacientes com diagnóstico de câncer de mama sejam submetidas a uma avaliação com painel expandido. As diretrizes deveriam ser expandidas imediatamente para incluir o teste genético de todas as pacientes com câncer de mama", escreveram Dr. Peter e colaboradores.
Recomendações atuais
A American Society for Breast Surgeons (ASBrS) publicou diretrizes em fevereiro de 2019, nas quais recomenda que todas as mulheres com câncer de mama sejam submetidas a testes genéticos. Mas a recomendação da ASBrS deixa em aberto como os profissionais devem usar o rastreamento genético para o câncer de mama.
Falando em nome do ASBrS, por e-mail, Dr. Eric R. Manahan, médico do Hamilton Medical Center, nos EUA, respondeu a questão: "A sociedade apoia o uso de painéis com múltiplos genes, uma vez que podem ser a maneira mais eficiente e econômica de avaliar genes que conferem risco e têm impacto nas diretrizes de conduta."
Mas ele acrescentou: "O número de genes e painéis particulares é discutível quanto à sua capacidade de resultar em uma ação."
Embora as diretrizes da NCCN não abordem se os clínicos devem ou não usar painéis multigênicos, elas contêm uma declaração sobre testes com múltiplos genes. A Dra. Mary B. Daly, Ph.D., médica e presidente do Guidelines Panel for Genetic/Familial High-Risk Assessment in Breast and Ovarian Cancer da NCCN, disse: "Nossa política é que as pessoas considerem os testes multigênicos quando acharem que é mais apropriado do que pesquisar gene a gene. Nós sempre deixamos em aberto a opção de procurar um gene em particular. Eu diria que a maioria das pessoas agora é testada com algum tipo de um painel multigene".
No entanto, ela manifestou dúvidas sobre a testagem universal.
"Eu acho que afirmações como a do ASBrS podem causar muitos malefícios, porque levantam questões para as pessoas antes de termos as respostas certas", disse ela.
Isso porque as bases ainda precisam ser estabelecidas para o uso de painéis grandes, defendem os críticos.
Em primeiro lugar, é necessário um melhor entendimento da ciência da genética do câncer de mama.
"Em patologia, dizem que se a informação que chega é ruim, o resultado a partir dela não é de qualidade. Painéis multigênicos não são uma má ideia, mas não estão prontos para o uso de rotina, a menos que entendamos melhor a genética e a biologia molecular", disse Dr. Mehmet Sitki Copur, da Mary Lanning Healthcare, nos EUA.
Dr. Mehmet e dois colaboradores escreveram uma carta ao editor na qual "respeitosamente discordam da recomendação" de Dr. Peter e colaboradores.
Os recursos são uma parte importante do trabalho de base, e nem sempre estão disponíveis, argumentaram.
A qualidade dos testes, interpretação dos resultados e o tempo de resposta variam de cada laboratório e é necessária garantia de qualidade para assegurar resultados precisos e acompanhamento adequado.
A cobertura das seguradoras e os custos podem ser um problema.
Para que as seguradoras cubram esses painéis, é necessário aconselhamento genético antes e após os exames. E, mesmo assim, o seguro pode não cobrir. Embora o Medicare cubra a pesquisa de BRCA1/2, a cobertura do Medicaid para testes genéticos varia de acordo com o estado. Em janeiro de 2018, 15 estados não cobriam a pesquisa deste gene, observou Dr. Mehmet.
"As barreiras de custo para o recebimento de aconselhamento e exames não podem ser ignoradas. Os custos para os pacientes podem ser proibitivos nas populações mais vulneráveis", disse Dr. Mehmet, falando por experiência própria. A maioria dos seus pacientes são segurados por Medicare ou Medicaid.
Além disso, em sua clínica o Dr. Mehmet tem acesso a um profissional de aconselhamento genético apenas uma vez a cada duas semanas, fato que destaca a carência destes profissionais em algumas regiões dos Estados Unidos.
O aconselhamento genético é necessário para o consentimento livre e esclarecido, que muitos concordam ser essencial, especialmente para grandes painéis. A Dra. Mary, da NCCN, disse duvidar que as movimentadas clínicas tenham tempo de obter o consentimento dos pacientes.
Dr. Peter e colaboradores argumentam que as pacientes podem querer saber.
Em uma carta publicada no periódico Journal of Clinical Oncology em resposta aos críticos, eles argumentaram que os que se opõem aos grandes painéis desafiam o valor de testar genes além daqueles que têm associação comprovada com o câncer de mama, e têm uma visão estreita, que "valoriza a visão do especialista" mais do que a das pacientes.
Eles argumentaram que as pacientes "procuram assistência médica integral, incluindo avaliação de risco e prevenção de doenças em todos os sistemas de órgãos."
"Não propomos o teste indiscriminado do painel expandido, e sim o teste genético germinativo de todas as pacientes com diagnóstico de câncer de mama", acrescentaram.
Vários críticos observaram que muitos autores do estudo têm ligações com a Invitae e outras empresas envolvidas com testes genéticos. Abordando esta questão em um e-mail para o Medscape, Dr. Peter disse que as empresas de dispositivos médicos e de exames complementares apoiam rotineiramente os estudos que envolvem seus produtos. Todos os autores seguiram protocolos apropriados de conflitos de interesses, incluindo aprovação do conselho de revisão institucional, interpretação de dados por médicos sem relações com a Invitae e declarações dos autores, acrescentou.
Dr. Peter concorda que os médicos e os pacientes precisam de mais conhecimento sobre os testes genéticos, especialmente sobre as VUS.
Por exemplo, no caso da paciente com a VUS em seu gene CDH1 citada acima, Dr. Peter disse que havia cerca de 98% de chance de ser uma variante benigna e que a paciente deveria ter sido instruída a não tomar nenhuma conduta quanto a ele.
São os médicos que induzem ansiedade no paciente, não o teste em si, acrescentou.
"A necessidade de mais educação não deve impedir o exame ampliado", continuou ele. "O aconselhamento de VUS não precisa ser complexo do ponto de vista do profissional ou do paciente. Simplesmente dizemos a nossos pacientes que esses achados não são significativos neste momento, mas à medida que as evidências mudam, acompanhamos e fazemos recomendações adicionais."
Em seu estudo, resultados positivos envolvendo variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas foram encontrados em apenas 25 genes, ele continuou.
"Para os clínicos que não se sentem confortáveis com o uso de um painel com 80 genes, os dados embasam testes multigene que incluem esses 25 genes", disse ele.
O que levanta a questão: É possível chegar a um consenso sobre quais genes incluir nesses painéis?
Sim, afirmam alguns médicos no Reino Unido que já chegaram a um consenso.
Em 2018, os Cancer Genetics Groups do Reino Unido escreveram um consenso, no qual especialistas concordaram que um painel mais direcionado de oito genes com utilidade clínica comprovada seja incluído no rastreio genético do câncer de mama. Esse painel está disponível em laboratórios clínicos no Reino Unido. Tem como objetivo servir como um padrão nacional para adoção pelo NHS. O grupo também desenvolveu propostas de conduta para pacientes cujos resultados são positivos.
O objetivo é examinar todas as mulheres com câncer de mama, mas isso ainda não aconteceu. Para aumentar a acessibilidade, os serviços genômicos no Reino Unido estão sendo reorganizados e um diretório nacional de testes foi desenvolvido. Os testes genéticos serão cobertos pelo NHS para pacientes que atendam critérios clínicos pré-definidos.
A abordagem mais controlada do Reino Unido, comparada à situação de livre mercado relativo nos EUA, reflete diferenças culturais mais amplas entre as duas regiões e seus sistemas de saúde.
No entanto, Dra. Mary, da NCCN, disse que um painel de consenso não seria indesejável nos EUA.
"Eu acho que seria útil ter um consenso, mas tenha em mente que não será apenas um painel. Haverá painéis para diferentes tipos de câncer e diferentes síndromes", disse ela.
Esses painéis precisarão se basear em estimativas de penetrância ou na probabilidade de que esses genes levem ao câncer de mama. O principal obstáculo está na ciência e na necessidade de melhores dados sobre a genética do câncer de mama, ela acrescentou.
"Quando estivermos absolutamente certos de que temos os dados para embasar a testagem para todas as pacientes com câncer de mama, não devemos deixar que os problemas relacionados com recursos nos impeçam", disse ela.
Algumas das bases já estão sendo estabelecidas para resolver os problemas científicos e de recursos.
Embora pesquisadores em todo o mundo estejam trabalhando em peças do quebra-cabeças científico, registros como Ask2Me, Breast Cancer Information Core, ClinGen, ClinVar, o consórcio ENIGMA e iGAP (que defende o uso de testes universais para pacientes em risco de câncer) estão catalogando genes de susceptibilidade ao câncer hereditário.
Para melhorar a qualidade dos exames laboratoriais, a Association for Molecular Pathology, a American Society of Clinical Oncology e o College of American Pathologists fizeram uma diretriz de consenso para a interpretação e relato de variantes genéticas no câncer.
O ASBrS está colaborando com outras sociedades para elaborar materiais educativos para aumentar o conhecimento dos profissionais sobre testagem e interpretação de resultados.
No futuro, modelos alternativos de prestação de serviço, como a telemedicina, podem melhorar a escassez de profissionais de aconselhamento genético e fornecer um acesso mais igualitário aos exames.
Tudo isso é motivo de esperança, mas e quanto a paciente com a variante preocupante do gene CDH1?
Ela não foi às consultas de acompanhamento, então o Dr. Marc não tem certeza do que aconteceu com ela.
"Eu acho que ela não fez a gastrectomia, e suspeito que permaneça ansiosa quanto a isso", disse ele.
Se esses comentários se aplicam a todos os pacientes em situação semelhante, esta é uma questão que ainda precisa ser respondida.
As declarações de conflitos de interesses dos autores e editorialistas constam nos artigos originais.
J Clin Oncol. Beitsch et al, Texto completo; Taylor and Tischkowitz, Texto completo; Copur et al, Texto completo
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Citar este artigo: Teste genético: todas as pacientes com câncer de mama devem fazer? - Medscape - 2 de setembro de 2019.
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