Uma infusão única de cetamina combinada com terapia de prevenção de recaída por meio da atenção plena (PRAP) aumenta a incidência de abstinência e reduz a fissura em adultos dependentes de cocaína, sugere nova pesquisa.
Os resultados de um ensaio clínico randomizado mostraram que as taxas de abstinência foram significativamente maiores em pacientes que receberam cetamina + PRAP em comparação com pacientes do grupo de controle.
Além disso, a probabilidade de os pacientes no grupo da cetamina apresentarem recaídas foi significativamente menor em comparação com os controles. A fissura também foi significativamente menor no grupo da cetamina durante todo o estudo.
"Em indivíduos que fizeram PRAP, uma única infusão de cetamina levou a uma probabilidade significativamente maior de abstinência e aumentou o tempo para o primeiro uso ou o abandono, sugerindo que uma infusão única de cetamina promoveu o envolvimento com o tratamento comportamental e levou a melhores resultados terapêuticos", disse ao Medscape o pesquisador do estudo, Dr. Elias Dakwar, professor associado de psiquiatria, Columbia University Medical Center, em Nova York.
"A modificação comportamental para transtornos por uso de substâncias pode se beneficiar de certos medicamentos, mesmo quando eles são administrados em dose única", acrescentou.
O estudo foi publicado on-line em 24 de junho no periódico American Journal of Psychiatry.
Nenhum medicamento aprovado
Atualmente, não existem medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) norte-americana para o tratamento do transtorno do uso de cocaína, observaram os autores.
Uma linha de pesquisa "promissora" tem como foco a modulação da neurotransmissão de glutamato.
O receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) é o principal receptor de glutamato envolvido no comportamento aprendido. Em estudos com animais, foi demonstrado que os moduladores de NMDAR interrompem os efeitos de reforço da cocaína, mas esses moduladores não mostraram eficácia semelhante em seres humanos.
A cetamina modula o NMDAR, mas pode ter efeitos adicionais em outros sistemas de neurotransmissores, bem como a sinaptogênese pré-frontal, mecanismos que podem ser relevantes para o tratamento do transtorno por uso de cocaína.
O tratamento bem-sucedido do transtorno pelo uso de cocaína é prejudicado por fissura, baixa motivação e alta reatividade comportamental, observaram os autores.
"Esforços para modificações comportamentais são um desafio no transtorno do uso de cocaína, uma vez que motivação precária, fissura, reatividade e perspectivas fixas afetam a capacidade de as pessoas se beneficiarem das intervenções comportamentais", disse o Dr. Elias.
"A cetamina pode melhorar muitas dessas vulnerabilidades. Além disso, pode servir como um passo experimental especificamente para o treinamento da atenção plena", acrescentou.
Vulnerabilidades relacionadas com a dependência
Para pesquisar essa hipótese, os pesquisadores distribuíram aleatoriamente 55 pacientes que buscaram tratamento para dependência de cocaína para receber uma infusão intravenosa de cetamina (0,5 mg/kg) durante 40 minutos ou de midazolam (0,025 mg/kg) em um estudo de cinco semanas.
Os participantes foram hospitalizados em uma unidade de pesquisa psiquiátrica por cinco dias. Eles receberam uma infusão no segundo dia e fizeram sessões diárias de PRAR do 2º ao 5º dia.
Após a conclusão do estudo, os participantes foram encaminhados para outros tratamentos e entrevistados por telefone seis meses depois.
A PRAP concentrou-se em cultivar a atenção plena, em integrar a atenção plena ao cotidiano e em aplicar a atenção plena às "vulnerabilidades relacionadas com a dependência", como a reatividade em situações de alto risco, por exemplo.
Durante as consultas de acompanhamento, realizadas semanalmente a partir da 2ª até a 5ª semana, os participantes completaram questionários de aferição relacionados com as vulnerabilidades associadas à cocaína (por exemplo, fissura), atenção plena (usando o Five-Facet Mindfulness Questionnaire) e sensibilidade ao estresse (Perceived Stress Scale).
Além disso, foi realizada a toxicologia da urina e os participantes foram solicitados a relatar o consumo de drogas, usando o Timeline Followback Method (TLFB), um reconhecido instrumento de avaliação.
O desfecho primário foi duas semanas de abstinência no final do estudo (confirmada pela toxicologia da urina).
Os desfechos secundários foram o uso semanal de cocaína (entre a segunda e a quinta semana) e as pontuações semanais sobre fissura (entre a primeira e a quinta semana).
Ausência de efeitos adversos
O tratamento com cetamina foi significativamente associado a pontuações maiores de dissociação aguda na Clinician-Administered Dissociative States Scale (pontuação mediana, 22 no grupo da cetamina – intervalo interquartil (IQR) = 13 a 34 – e 7 no grupo do midazolam, IQR = 4 a 10; χ2 = 6,25; df = 1; P < 0,001).
Os participantes apresentaram efeitos psicoativos durante a infusão, que passaram em 30 minutos.
Não houve dissociação persistente nos grupos cetamina ou midazolam, no entanto, a pressão arterial sistólica aumentou significativamente durante as infusões de cetamina em comparação com o midazolam (variação mediana = 19,5 mmHg; IQR = 17,0 a 30,0; e 8,0 mmHg; IQR = 4,0 a 12,5, respectivamente; χ2 = 20,14; df = 1; P < 0,001).
O único efeito adverso relatado foi sedação leve, que durou ≤ 12 horas. Não houve casos de distúrbios psiquiátricos persistentes, piora clínica, aumento do consumo de drogas ou surgimento de novo abuso de drogas em nenhum dos grupos.
A taxa de abstinência confirmada pelo teste de urina durante as últimas duas semanas do estudo foi muito maior no grupo da cetamina do que no grupo do midazolam (48,2% versus 10,7%, respectivamente).
Após controlar para via de consumo, os pesquisadores descobriram que as chances de abstinência no grupo da cetamina no final do estudo eram seis vezes maiores do que as do grupo do midazolam (razão de chances ou odds ratio, OR, = 5,7; intervalo de confiança, IC, de 95% de 1,3 a 25,1; χ2 = 5,34; df = 1; P = 0,02).
O modelo final de efeitos principais mostrou chances ainda maiores. Após controlar pela via de consumo, a chance de uso de cocaína no grupo midazolam foi 7,8 vezes maior que no grupo da cetamina (OR = 7,8; IC 95% de 1,5 a 39,9; t = 2,50; df = 164; P = 0,01).
Quase todos os participantes do grupo do midazolam (92,9%) passaram a usar cocaína ou saíram do estudo. Por outro lado, pouco mais da metade dos participantes do grupo da cetamina (57,7%) o fez.
Não houve mudança no uso de drogas ao longo do tempo em ambos os grupos (t = 20,29; df = 164; P = 0,77), "sugerindo que os participantes do grupo da cetamina mantiveram a melhora inicial ao longo do estudo", afirmaram os autores.
O modelo final de efeitos principais observou que as pontuações de fissura foram 58,1% menores no grupo da cetamina em comparação com o grupo do midazolam (t = 22,57; df = 100; P = 0,01; IC 95% de 18,6 a 78,6), após controlar pela via de consumo.
Na entrevista de acompanhamento por telefone aos seis meses, nenhum dos participantes do grupo do midazolam estava abstinente. Por outro lado, 44% dos participantes no grupo da cetamina relataram abstinência.
"A atenção plena pode ser mais fácil de seguir com certas competências, como a não reatividade – alguma experiência prévia do que a atenção plena envolve e motivação para comprometer-se", comentou o Dr. Elias.
"Esses resultados sugerem que a cetamina pode promover tudo isso", acrescentou ele.
Mecanismo verossímil
Solicitado a comentar o estudo para o Medscape, o Dr. Dan V. Iosifescu, médico e diretor de pesquisa clínica, Nathan Kline Institute, e professor associado de psiquiatria, New York University School of Medicine, na cidade de Nova York, que não participou do estudo, se referiu a trabalho como "bastante inovador".
A maioria dos estudos sobre cetamina excluiu os participantes que tinham transtornos de abuso de substância, porque a cetamina em si é "uma substância de abuso, e há lugares onde é usada como uma droga recreativa, sob o nome Special K, então, este é um dos poucos estudos no qual ela foi usada como tratamento especificamente para pessoas com transtorno de abuso de substâncias", disse ele.
"Outro aspecto interessante do estudo é que a cetamina foi combinada com a psicoterapia – especificamente, a prevenção da recaída baseada na atenção plena – uma terapia que anteriormente demonstrou ter alguns efeitos em usuários de cocaína, usuários de substâncias em geral, mas não é muito eficaz".
Ele observou que nenhuma psicoterapia para o abuso de substâncias "funciona muito bem – elas ajudam, mas não de forma drástica".
Essas psicoterapias "essencialmente consistem em ensinar os pacientes algumas habilidades, estratégias para lidar melhor com o impulso de usar as drogas", disse ele.
A cetamina e outros medicamentos que modulam os sistemas de glutamato, como a memantina, que é um modulador de glutamato mais fraco e aprovado pela FDA para a doença de Alzheimer, têm algum efeito na melhora cognitiva, explicou Dr. Dan.
Algumas pesquisas "postularam que a cetamina pode ser útil, melhorando a capacidade do paciente de comparecer à psicoterapia", disse ele.
Ele acrescentou que "o estudo não deixou claro se a cetamina tem um efeito por si só ou se o efeito consiste em aumentar a capacidade do paciente de frequentar, entender e reter o que ele deveria aprender na terapia PRAP".
Mas, esta hipótese sugere um "mecanismo legítimo e verossímil pelo qual este último efeito seria possível", disse ele.
Cedo demais para recomendação
Também comentando o estudo para o Medscape, o Dr. Ashwin A. Patkar, professor de psiquiatria e saúde comunitária e diretor médico, Duke Addictions Program, Duke University Medical Center, em Durham, Carolina do Norte, que não participou do estudo, disse que os médicos "devem estar cientes de que a infusão intravenosa de uma dose única de cetamina, junto com a intervenção comportamental intensiva baseada na atenção plena, parece promissora para o transtorno do uso de cocaína".
No entanto, "os médicos devem ser cautelosos ao recomendar a cetamina intravenosa para indivíduos dependentes de cocaína, com base nos resultados de um único estudo com uma amostra de tamanho modesto", alertou ele.
"Mais estudos com amostras maiores e uma avaliação mais rigorosa do potencial de abuso na população usuária de substâncias são necessários antes de implementar a cetamina na prática clínica", disse o Dr. Ashwin.
Os autores concordaram.
"Mais pesquisas são necessárias para replicar esses resultados em uma amostra maior, bem como para esclarecer mecanismos, avaliar mais rigorosamente a hipótese de sinergia entre a cetamina e tratamentos comportamentais e avaliar farmacoterapias emergentes comparáveis à cetamina", escreveram.
O estudo recebeu apoio de uma doação do National Institute on Drug Abuse. O Dr. Elias informou não ter relações financeiras relevantes. As declarações de conflitos de interesses dos demais autores constam no artigo original. O Dr. Dan informou não ter relações financeiras relevantes. O Dr. Ashwin faz parte do conselho consultivo dos Centers for Psychiatric Excellence (COPE) e é porta-voz da Janssen Pharmaceuticals. A esposa do Dr. Aswin é acionista do COPE.
Am J Psychiatry. Publicado on-line em 24 de junho de 2019. Abstract
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Citar este artigo: Cetamina é promissora no tratamento da dependência de cocaína - Medscape - 19 de julho de 2019.
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