San Francisco — Uma análise aprofundada dos dados de segurança renal do notório estudo Dapagliflozina Effect on Cardiovascular Events (DECLARE-TIMI 58) feito com o inibidor do cotransportador 2 da bomba de sódio-glicose (SGLT2, sigla do inglês, Sodium-GLucose coTransporter type 2) dapagliflozina para tratar o diabetes tipo 2 mostra que a substância é segura e melhorou a função renal em uma ampla população de pacientes com diabetes tipo 2.
Os novos dados experimentais foram apresentados durante um simpósio de duas horas na American Diabetes Association (ADA) 2019 Scientific Sessions e simultaneamente publicados no periódico Lancet Diabetes & Endocrinology.
"A dapagliflozina pareceu prevenir e reduzir a progressão da doença renal comparada ao placebo nesta grande e diversificada população de pacientes com diabetes tipo 2, com e sem diagnóstico de doença cardiovascular (DCV) aterosclerótica, a maioria dos quais tinha função renal preservada", escreveram a Dra. Ofri Mosenzon, médica da Universidade Hebraica de Jerusalém, em Israel, e colaboradores.
Em todo o estudo DECLARE-TIMI, apresentado pela primeira vez em novembro de 2018, houve uma redução de 24% com a dapagliflozina do desfecho composto renal de redução de ≥ 40% da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) (para < 60 mL/min/1,73 m2), doença renal terminal (DRT) ou morte de origem renal ou cardiovascular, em comparação com o placebo.
O novo artigo traz dados sobre cada componente destes desfechos, análises de subgrupos de desfechos renais e alterações da TFGe ao longo do tempo.
"Me parece que o achado mais importante foi o fato de que, mesmo em uma população de pacientes com função renal predominantemente normal (...), e com coeficiente de albumina e creatinina urinária normais (< 30 mg/g), a dapagliflozina conseguiu comprovar a prevenção da deterioração da função renal e de desfechos renais clinicamente importantes", disse a Dra. Ofri ao Medscape.
"Estes resultados reforçam o valor dos inibidores do SGLT2 como um componente importante tanto da prevenção como do tratamento da doença renal crônica (DRC) entre os pacientes com diabetes tipo 2", disse a apresentadora à plateia no congresso.
Desfechos renais com inibidores do SGLT2 respaldam o CREDENCE
"Vale ressaltar que o DECLARE-TIMI 58 teve um número substancial de participantes sem doença cardiovascular aterosclerótica diagnosticada no início do estudo e com doença renal terminal leve ou ausente, e todos pareceram se beneficiar com a dapagliflozina", concordou o Dr. Ian H. de Boer, médico da University of Washington, em Seattle, no editorial que acompanha o artigo.
"Estes são grandes efeitos robustos em importantes desfechos renais", ressaltou.
E esses novos dados renais do DECLARE-TIMI 58 "são fundamentalmente coerentes com as análises secundárias dos programas de estudos EMPA-REG OUTCOME e CANVAS com empagliflozina e canagliflozina, respectivamente".
"Além disso, em muitos aspectos, estes três ensaios clínicos sobre desfechos cardiovasculares com inibidores do SGLT2 geraram dados sinérgicos aos dados renais do estudo CREDENCE", acrescentou o Dr. Ian.
No recém-apresentando ensaio de importante descoberta global, o CREDENCE, o inibidor do SGLT2 canagliflozina reduziu em 30% o risco de progressão para a doença renal terminal nos pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica.
A canagliflozina é o primeiro novo tratamento em quase 20 anos a reduzir o risco de insuficiência renal quando acrescentado ao atual tratamento convencional para os pacientes com doença renal crônica e diabetes tipo 2, principal causa de doença renal terminal em todo o mundo.
O CREDENCE "é um ensaio clínico decisivo", explicou o Dr. Ian, porque demonstrou a eficácia renal de um inibidor do SGLT2 em uma população selecionada com doença renal crônica, tendo os efeitos renais como principal objetivo.
"No DECLARE-TIMI 58 e em outros ensaios clínicos sobre desfechos cardiovasculares, os desfechos renais foram desfechos secundários e, portanto, considerados geradores de hipótese. No entanto, sua validade interna é agora embasada pelo CREDENCE."
Dados acumulados corroboram papel de liderança dos inibidores do SGLT2
Então, agora, "de um modo geral, os dados acumulados corroboram o papel de liderança dos inibidores do SGLT2 para o tratamento do diabetes tipo 2", continuou o Dr. Ian.
"Se o custo permitir, e enquanto aguardamos os dados sobre as questões que ainda não foram abordadas (ensaios clínicos adicionais estão em andamento), o argumento a favor da ampliação da população para a qual a utilização desta classe farmacológica poderia ser recomendada é forte", concluiu o médico.
O Dr. Itamar Raz, médico do Centro Médico Universitário Hadassah, em Jerusalém, Israel, pesquisador do DESCLARE-TIMI e autor sênior da nova análise sobre desfechos renais, foi ainda mais incisivo.
"Medicamentos como a dapagliflozina também devem ser considerados como tratamento de primeira linha para os pacientes com diabetes tipo 2 sem diagnóstico de doença cardiovascular", afirmou em um comunicado de imprensa divulgado pela ADA.
"Esses medicamentos têm uma alta margem de segurança e devem ser usados regularmente pelos médicos do atendimento primário."
De acordo com o Dr. Itamar, a estratégia terapêutica para os pacientes com diagnóstico recente de diabetes tipo 2 de primeiro recomendar modificações do estilo de vida (alimentação) e, a seguir, iniciar a monoterapia com antidiabéticos orais, depois aumentar a dose, evoluir para a associação de medicamentos, acrescentar a insulina basal e, por fim, recorrer a várias injeções de insulina diárias, é uma "estratégia para a falha do tratamento".
"Antes do DECLARE-TIMI 58, os médicos sabiam que os inibidores do SGLT2 reduziam os eventos cardiovasculares adversos maiores (mace, sigla do inglês, Major Adverse Cardiovascular Events) e a insuficiência cardíaca nos pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica, e prevenia a deterioração renal nos pacientes com doença cardiorrenal", disse o pesquisador durante uma coletiva de imprensa da ADA.
Mas ainda não se sabia como esta classe farmacológica age em uma ampla população de pacientes com diabetes tipo 2 sem doença cardiovascular aterosclerótica e nos pacientes com vários fatores de risco e função renal relativamente preservada.
No DECLARE-TIMI 58, os pacientes eram elegíveis se tivessem apenas um fator de risco cardiometabólico – hipertensão arterial, dislipidemia, ou tabagismo – o que 70% dos pacientes com diabetes tipo 2 têm.
O que isso significa para o tratamento do diabetes?
Sabe-se agora que dapagliflozina previne a hospitalização por insuficiência cardíaca em um grande número de pessoas com diabetes tipo 2, com ou sem diagnóstico de doença cardiovascular e, principalmente, com função renal preservada.
Em comparação com o placebo, em termos do coeficiente de albumina e creatinina urinária, os participantes tratados com dapagliflozina tiveram maiores índices de melhora e menores índices de deterioração. E a dapagliflozina parece ser especialmente eficaz na redução dos eventos cardiovasculares entre os pacientes de alto risco com insuficiência cardíaca prévia, diminuição da fração de ejeção ou infarto agudo do miocárdio (IAM).
A dapagliflozina também pode ser eficaz tanto para a prevenção como para o tratamento da doença renal crônica em uma ampla gama de pacientes com diabetes tipo 2, tendo uma tranquilizadora "segurança global através de uma ampla variedade de subgrupos", destacou o Dr. Itamar
Este ensaio clínico implica que precisamos de uma "nova estratégia para o tratamento do diabetes para os pacientes com diagnóstico recente", disse o pesquisador.
Os médicos devem fazer um "diagnóstico precoce; considerar o tratamento de associação com inibidores do SGLT2 e agonistas do receptor do GLP-1; tratar para "curar"; assegurar a durabilidade da resposta ao tratamento; e individualizar o tratamento, de acordo com o quadro cardiorrenal," insistiu o autor.
"É uma questão de gastos. Se você der dois medicamentos que são seguros, você pode "curar" o diabetes, normalizar a glicemia, e isto pode significar anos sem a doença", disse o Dr. Itamar ao Medscape.
"Os inibidores do SGLT2 não causam efeitos colaterais em 90% a 95% dos pacientes. Os pacientes amam o medicamento, eles veem efeitos fantásticos. O medicamento reduz a pressão arterial dos hipertensos – e muitos o são. O medicamento diminui o peso e pode prevenir a deterioração da doença renal ou mesmo a insuficiência cardíaca."
"Então, este é realmente um grande avanço na medicina. O momento certo de administrar este medicamento é no início da doença." Mas o pesquisador também reconheceu que o "custo é o fator limitante".
Segurança notável
A nova análise do DECLARE-TIMI 58 coletou e analisou exaustivamente os dados de segurança, particularmente sobre os potenciais efeitos colaterais conhecidos da classe farmacológica (como as amputações e as infecções genitais), disse o Dr. Lawrence A. Leiter, médico da University of Toronto, em Ontário, Canadá, ao apresentar os resultados de segurança no congresso.
"O fármaco demonstrou uma segurança global notável em uma ampla gama de subgrupos", resumiu.
"A lesão renal aguda e a hipoglicemia grave foram menos frequentes com a dapagliflozina."
Os casos de cetoacidose diabética e infecção genital foram raros, porém mais comuns com a dapagliflozina, e compatíveis com o perfil de segurança dos inibidores do SGLT2. E não houve diferenças nos outros desfechos de segurança importantes, indicou Dr. Lawrence.
"Como classe", disse o pesquisador, "acredito que existiam muitas preocupações iniciais com os inibidores do SGLT2".
Inclusive uma grande preocupação com o efeito dos inibidores do SGLT2 nas amputações. Foi observada maior incidência de amputação nos membros inferiores (principalmente do hálux) nos ensaios CANVAS com canagliflozina, mas que não foi observada nos ensaios de desfechos cardiovasculares com outros inibidores de SGLT2. Contudo, no ensaio clínico renal CREDENCE, não foi observado aumento do número de amputações com a canagliflozina.
De modo que essas preocupações não foram confirmadas "em nenhum dos grandes ensaios clínicos concluídos", disse o Dr. Lawrence para o Medscape.
"Precisamos sempre equilibrar o potencial benefício aos potenciais riscos", continuou o médico, mas, dados os benefícios demonstrados na doença cardíaca e na doença renal, o pesquisador também concordou que "estes medicamentos provavelmente merecem serem trazidos para o início dos nossos esquemas terapêuticos".
Detalhes dos efeitos da dapaglifozina na doença renal
Se aprofundando nos efeitos sobre os desfechos renais no congresso, a Dra. Ofri observou que os pacientes com diabetes têm o dobro de chances de doença renal crônica e entre 6 e 12 vezes mais probabilidade de doença renal terminal do que as pessoas sem diabetes.
No DECLARE-TIMI, 17.160 pacientes com diabetes tipo 2 foram randomizados, mas, como explicado anteriormente, tratava-se de uma população mais saudável e muito mais ampla do que a dos ensaios clínicos sobre desfechos cardiovasculares anteriores com medicamentos para o diabetes. Os participantes receberam dapagliflozina (10 mg/dia) ou placebo, em acréscimo ao tratamento convencional e foram acompanhados por uma mediana de 4,2 anos.
No total, 8.162 pacientes (48%) tinham boa função renal, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 90 mL/min/1,73 m2); 7.732 pacientes (45%) tinham TFGe de 60 a < 90 mL/min/1,73 m2; e os 1.265 pacientes restantes (7,4%) tinham TFGe < 60 mL/min/1,73 m2.
Em geral, 120 pacientes que receberam dapagliflozina tiveram queda constante da TFGe de pelo menos 40% em comparação com 221 pacientes que receberam placebo, uma redução de 46% com a dapagliflozina (razão de risco ou hazard ratio, HR, de 0,54; P < 0,0001).
E a doença renal terminal ou a morte de origem renal (desfecho pouco frequente, mas muito significativo) ocorreu no grupo da dapagliflozina com menos frequência do que no grupo do placebo (11 vs. 27 eventos; HR = 0,41; P = 0,012).
Lesão renal aguda ocorreu em 1,5% e 2,0% dos pacientes nos braços da dapagliflozina e do placebo, respectivamente.
"De acordo com as evidências disponíveis, os inibidores do SGLT2 parecem reduzir tanto o risco de progressão como os casos de nefropatia nos pacientes com diabetes tipo 2, independentemente da existência de doença cardiovascular aterosclerótica ou da função renal ao início do estudo", disse a Dra. Ofri e colaboradores.
"O efeito dos inibidores do SGLT2 na nefropatia diabética está sendo examinado em estudos dedicados aos desfechos renais, em pacientes com e sem diabetes tipo 2", acrescentaram.
"No entanto, esses ensaios clínicos se direcionam para populações com nefropatia ao início do estudo, e, portanto, devem ser considerados como complementares aos nossos achados."
Questões que permanecem
"Ainda restam importantes questões sobre o uso dos inibidores do SGLT2," disse o Dr. Ian. O DECLARE-TIMI 58 teve apenas 4,2 anos de acompanhamento "e efeitos adversos desconhecidos podem aparecer mais adiante".
Dr. Ian também considera que o efeito dos inibidores do SGLT2 nas amputações deve ser acompanhado de perto à medida que a utilização destes medicamentos se tornar mais comum.
Dr. Ian observou que as intervenções complementares ideais precisam ser definidas e não está claro se outros pacientes – como os que fizeram transplante renal – se beneficiariam de um inibidor do SGLT2.
Além disso, precisamos investigar o limite inferior adequado da TFGe, e pode haver indicação de fazer ensaios clínicos com pacientes de alto risco de lesão renal aguda.
Um ensaio clínico em andamento com 4.000 pacientes está avaliando os efeitos da dapagliflozina nos desfechos renais e na morte de origem cardiovascular nos pacientes com doença renal crônica (Dapa-CKD). Os resultados estão previstos para novembro de 2020.
Um ensaio clínico semelhante com empagliflozina também está em andamento, o EMPA-KIDNEY, que está recrutando 5.000 pacientes com doença renal crônica moderada a grave (TFGe de até 20 mL/min/1,73 m2) e analisando tanto a progressão da doença renal como a morte de origem cardiovascular. Os resultados estão previstos para junho de 2022.
O DECLARE-TIMI 58 inicialmente foi financiado pelas empresas AstraZeneca e Bristol-Myers Squibb, mas no momento da publicação a AstraZeneca era a única fonte de financiamento. O Dr. Ian H. de Boer e a Dra. Ofri Mosenzon não têm relações financeiras com essas empresas. O Dr. Lawrence A. Leiter e o Dr. Itamar Raz informaram receber subsídios e/ou participar de grupos de palestrantes e/ou receber honorários dessas empresas.
Lancet Diabetes Endocrinol. Publicado on-line em 10 de junho de 2019. Abstract Editorial
Siga o Medscape em português no Facebook, no Twitter e no YouTube
© 2019 WebMD, LLC
Citar este artigo: Mais sobre o DECLARE-TIMI: efeitos renais robustos da dapagliflozina - Medscape - 2 de julho de 2019.
Comente