Um novo estudo prospectivo define os principais fatores preditores de mortalidade para a febre amarela. O trabalho, realizado por médicos do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e do Instituto de Infectologia Emílio Ribas, foi publicado no periódico The Lancet Infectious Diseases.
A pesquisa contou com 76 pacientes internados nas unidades de terapia intensiva (UTI) destas instituições durante o surto de febre amarela que ocorreu em 2018, em São Paulo. Os resultados revelaram associação entre a mortalidade e o número de neutrófilos, a dose de alanina aminotransferase (ALT), a carga viral no sangue e a idade do paciente.
"Com estes resultados aumentamos nossa capacidade de afirmar quando o paciente está pior, e se ele vai necessitar de cuidados mais específicos. Então, neste aspecto, já muda a prática clínica" disse ao Medscape o primeiro autor do trabalho, Dr. Esper Kallás, professor e infectologista do Departamento de Moléstias Infecciosas e Parasitárias da FMUSP.
O infectologista ressaltou que "é a primeira vez que alguém consegue demostrar em um projeto de pesquisa que a carga viral é um indicador".
Quadros graves
Assintomática na maioria dos infectados, a febre amarela pode ser muito grave. "Quando o paciente é admitido no hospital não sabemos o que vai acontecer com ele", afirmou o Dr. Esper.
A pesquisa procurou identificar preditores de morte na informação da admissão hospitalar em pacientes internados nas UTI do Hospital das Clínicas e do Instituto de Infectologia Emílio Ribas. Os pesquisadores selecionaram pacientes maiores de 18 anos que deram entrada nesses hospitais entre janeiro e maio de 2018 com queixa de mialgia, cefaleia, artralgia, edema, erupção cutânea ou conjuntivite, e tiveram a infecção por febre amarela confirmada por PCR no sangue ou nos tecidos na autópsia.
No total, 76 pacientes foram incluídos no estudo, e a taxa de mortalidade nos 60 dias que seguiram a admissão hospitalar foi de 36%.
Nas primeiras avaliações, a mortalidade foi associada a idade, sexo masculino, dose elevada de ALT, aspartato aminotransferase (AST), bilirrubina, creatinina, tempo de protrombina prolongado, número elevado de neutrófilos e leucócitos e carga viral alta. Mas, na análise estatística mais apurada (modelo de regressão múltipla), a idade, o número de neutrófilos, o AST e a carga viral foram definidos como fatores independentes associados a mortalidade.
Nos casos estudados, a cada ano a mais da idade do paciente, há um aumento de 5% na taxa de mortalidade.
Nos casos em que a contagem de neutrófilos foi < 4.000 células/MCL e a carga viral < 100 milhões de cópias de RNA por mL de plasma, a mortalidade foi de 11%; mas, todos os pacientes que deram entrada hospitalar com contagem de neutrófilos ≥ 4.000 células/MCL e carga viral > 100 milhões de cópias de RNA por mL de plasma, morreram. Foram considerados apenas os valores registrados na admissão hospitalar.
"Já se sabe que a carga viral elevada é um fator de mau prognóstico na dengue e em várias outras infeções virais. A destruição do fígado já havia sido descrita na febre amarela; o AST é indicativo de dano hepático e de falência múltipla dos órgãos. A idade é um fator prognóstico para outras doenças, o que inclui a dengue" disse o Dr. Esper.
"Mas, a novidade foi descobrir que a mortalidade estava associada ao aumento de neutrófilos, o que parece específico da febre amarela. Estamos tentando entender o porquê". Entre as hipóteses estão uma resposta imune muito exacerbada na fase aguda ou infecção bacteriana associada.
Na mesma edição do periódico, o Dr. Adelino Melo, médico da Divisão de Doenças Infeciosas do Hospital Felício Rocho, em Belo Horizonte, assina um comentário junto com especialistas da London School of Hygiene & Tropical Medicine, do Mount Auburn Hospital, da University of Heidelberg, da University of Leiden e da Harvard University.[2] Eles destacaram que o estudo é um passo na direção da melhora da gestão clínica dos pacientes com febre amarela.
"A importância do trabalho reside em trazer novas informações, principalmente sobre a correlação da carga viral com o desfecho clínico, mas também sobre outras alterações laboratoriais, que ainda não haviam sido descritas", disse o Dr. Adelino ao Medscape. O estudo "traz novas perspectivas, e este entendimento provavelmente vai mudar a forma como passaremos a lidar com estes pacientes".
"A pesquisa tem um viés de gravidade", acrescentou o Dr. Adelino. "Ao incluir apenas pacientes internados em UTI, e, portanto, mais graves, não permitiu comparar com a carga viral de pacientes com curso menos grave da doença."
Os comentaristas consideraram como pontos fortes do trabalho o fato de a população do estudo ter sido homogênea, recrutada de dois hospitais terciários em um período curto; ter a mesma equipe cuidando dos pacientes; e todos os pacientes terem sido infectados com o mesmo genótipo do vírus da febre amarela (Sul Americano 1 clade E ─ predominante nos casos de febre amarela no Brasil).
Eles também apontaram algumas limitações do trabalho, como o intervalo entre o início dos sintomas e a admissão do paciente no hospital ter variado consideravelmente, e a carga viral ser muito dependente do tempo.
"Aparentemente, o quanto antes for feita a coleta da amostra, maior será a carga viral. Mas ainda não temos uma resposta definitiva. Estamos fazendo um projeto no qual avaliaremos a carga viral da febre amarela em vários momentos após o início dos sintomas, para tentar responder essa questão com mais precisão", respondeu o Dr. Esper.
Mudanças possíveis
Ainda não existe um protocolo estabelecido para o tratamento da febre amarela, e os autores acreditam que contar com marcadores prognósticos permitiria priorizar a internação em unidades de cuidados intensivos e contribuiria para definir os critérios para o transplante de fígado.
Os resultados do estudo oferecem uma nova perspectiva sobre o conhecimento da patogênese da doença e provêm as bases para o desenvolvimento de estratégias antivirais para tratar pacientes infectados com febre amarela [1]
"Nós já tivemos a oportunidade de usar antivirais como terapia experimental em algumas situações, mas ainda precisamos entender, por exemplo, qual seria a carga viral ideal para iniciar o tratamento antiviral", acrescentou o Dr. Adelino.
"E, esse é o primeiro artigo buscando entender a relação entre a gravidade e a carga viral. Ele é parte da construção de um novo modelo de abordagem."
"Agora, trabalhamos em diversas frentes", acrescentou o Dr. Esper. "Esclarecer a cinética do vírus, responder quais são as cascatas de resposta imune que essas pessoas apresentam, identificar se existem marcadores genéticos associados ao mau prognóstico, e verificar se existe algum antiviral que possa ter lugar no tratamento da febre amarela. Há vários candidatos. Quando tivermos novos casos de febre amarela, vamos recrutar pacientes para participar do teste de uma droga, o galidesvir. E um grupo de FMUSP está concluindo um trabalho com sofosfovir, os resultados devem ser publicados nos próximos meses."
A mortalidade da febre amarela é alta, e espera-se que, no futuro, um antiviral específico possa alterar o curso clínico a formas mais graves. "No dia em que houver um antiviral eficaz contra o vírus da febre amarela, talvez a mortalidade dessa doença, que pode ser muito agressiva, também diminua", concluiu o Dr. Esper.
O Dr. Esper Kallás e o Dr. Adelino Melo informaram não ter conflitos de interesses a relevantes. A pesquisa foi financiada pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulto (FAPESP).
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Citar este artigo: Febre amarela: novo estudo associa aumento de neutrófilos a mortalidade - Medscape - 28 de junho de 2019.
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