Chicago — A análise do DNA tumoral circulante (ctDNA, sigla do inglês, circulating tumor DNA) em biópsias líquidas no início do tratamento pode revelar quais pacientes com câncer de mama avançado positivo para o receptor de estrogênio (RE+, sigla do inglês, receptor-positive) vão apresentar resistência aos inibidores da proteína cinase 4/6 dependente de ciclina (CDK, sigla do inglês, cyclin-dependent kinase), dizem pesquisadores britânicos.
O estudo é proveniente do ensaio clínico PALOMA-3, no qual pacientes com câncer de mama avançado RE+ e negativo para o receptor epidérmico humano 2 (HER2-, sigla do inglês, Human Epidermal Receptor 2) que não respondiam mais ao tratamento endócrino foram randomizadas para receber palbociclibe + fulvestranto ou fulvestranto + placebo.
Os dados de sobrevida global apresentados no congresso de 2018 da European Society for Medical Oncology (ESMO) demonstraram que o acréscimo de palbociclibe ao fulvestranto aumentou a sobrevida em sete meses em comparação com fulvestranto isolado – mas essa diferença não foi estatisticamente significativa.
No entanto, alguns subgrupos, como as pacientes que responderam inicialmente ao tratamento endócrino e as mulheres após a menopausa, não tiveram benefício de sobrevida global com o inibidor de CDK4/6 versus somente fulvestranto.
Marcadores genômicos
O novo estudo, apresentado na reunião anual de 2019 da American Society of Clinical Oncology (ASCO), avaliou se os marcadores genômicos ctDNA em amostras de sangue poderiam prever a progressão precoce.
O Dr. Ben O'Leary do Royal Marsden Hospital e do Institute of Cancer Research, em Londres, e colaboradores, analisaram a SLPD (SLPD) de 310 pacientes com amostras de sangue ao início do estudo que podiam ser avaliadas para mutações genéticas, frações tumorais circulantes e ganho de número de cópias de genes.
Os pesquisadores descobriram que, para cada 10% de aumento da fração de ctDNA, o risco de progressão aumentou 20%, enquanto as mutações no gene TP53, que foram associadas a metástases viscerais e em partes moles, aumentaram o risco em 84%.
Além disso, o número de cópias amplificadas do gene FGFR1 foi associado ao aumento de quase três vezes do risco de progressão da doença, embora o número de pacientes nesta análise tenha sido pequeno.
O Dr. Ben falou para a plateia que a associação entre o alto risco de progressão precoce e a fração tumoral de ctDNA, o ganho de FGFR1 e as mutações TP53 foi "prognóstica", e que não houve interação significativa com o tratamento.
O pesquisador afirmou que os resultados "poderiam embasar futuros ensaios clínicos sobre câncer de mama avançado RE+ para identificar os grupos de maior risco e as populações que precisam de intensificação do tratamento".
Impacto real na sobrevida
O copesquisador Prof. Nicholas Turner, médico, também do Institute of Cancer Research, disse em um comunicado à imprensa que, embora os tratamentos direcionados, como o palbociclibe, sejam "instigantes" e "tenham impacto real na sobrevida das mulheres com câncer de mama", muitos tumores respondem inicialmente, mas, depois apresentam resistência.
O autor continuou: "Nosso estudo observou que um novo teste genético poderia detectar, logo no início do tratamento, as mulheres cujo câncer tem maior probabilidade de apresentar rapidamente resistência ao palbociclibe".
O Prof. Nicholas explicou que seu plano terapêutico pode ser ajustado conforme necessário, "testando outros tratamentos desde o início, na tentativa de evitar a resistência ou planejando a troca para outro esquema assim que houver resistência".
Para o pesquisador, a próxima etapa crucial é "avaliar em um ensaio clínico se ajudar a direcionar o tratamento das mulheres com este novo teste pode oferecer melhora da sobrevida e da qualidade de vida".
Parte fundamental do arsenal
O Prof. Paul Workman, Ph.D., diretor executivo do Institute of Cancer Research, reforçou que a resistência ao tratamento do câncer é "o maior desafio que enfrentamos para melhorar a sobrevida e a qualidade de vida das pacientes".
"Assim, uma biópsia líquida como esta é um componente fundamental do nosso arsenal para nos mantermos um passo à frente da capacidade de adaptação e evolução do câncer, e identificarmos os primeiros sinais de resistência farmacológica."
O Dr. Ben iniciou sua apresentação observando que, embora o acréscimo de inibidores de CDK4/6 ao tratamento endócrino tenha melhorado os resultados clínicos no câncer de mama avançado RE+, algumas pacientes têm recidiva precoce durante o tratamento.
No entanto, nenhum biomarcador identificou quais pacientes terão recidiva precoce.
Os dados também são limitados sobre se as diversas características genômicas associadas a pior prognóstico na fase inicial do câncer de mama RE+ se traduzem no que vai ocorrer depois.
O Dr. Ben disse que a fração ctDNA, no entanto, tem sido associada a pior desfecho clínico entre as pacientes com câncer de mama triplo negativo, e que esta técnica é um método promissor para a genotipagem do câncer.
PALOMA-3
O pesquisador e seus colaboradores, portanto, se voltaram para o ensaio clínico PALOMA-3, estudando as amostras de plasma coletadas ao início do estudo de 459 das 521 participantes com câncer de mama HER2- e RE+ avançado.
Os pesquisadores usaram dois painéis de sequenciamento padronizados para fazer as análises de ctDNA nas amostras.
Especificamente, analisaram as mutações em 17 genes que poderiam ser alvos e condutores relacionados com a CDK4/6 e calcularam a fração tumoral, com base em 827 polimorfismos comuns de um único nucleotídeo da linha germinativa.
Além disso, o ganho do número de cópias foi determinado pela avaliação da amplificação de 11 genes bem conhecidos.
Excluindo as amostras com uma quantidade insuficiente de DNA ou nas quais o teste falhou, os pesquisadores tiveram 331 amostras iniciais para avaliação de mutação, bem como 401 amostras para determinar a fração tumoral e o ganho do número de cópias.
As duas análises puderam ser feitas em 310 amostras.
O Dr. Ben destacou que, de modo importante, o efeito do palbociclibe nestes subgrupos de pacientes foi comparável ao observado no ensaio clínico em geral.
Os pesquisadores descobriram que > 10% de fração tumoral de ctDNA foi associada a progressão precoce, tanto no grupo do palbociclibe como no do placebo.
Entre as pacientes que receberam placebo e fulvestranto a mediana de SLPD foi de 2,8 meses entre aquelas com uma fração tumoral >10% vs. 5,5 meses entre aquelas com fração menor, ou razão de risco (HR, sigla do inglês, hazard ratio) de progressão de 1,767 (P = 0,0035).
No braço do palbociclibe com fulvestranto, a mediana de SLPD nas pacientes com fração tumoral > 10% foi de 9,2 meses e de 13,6 meses nas pacientes com fração menor, com HR = 1,616 (P = 0,0038).
As mutações mais comuns nas amostras do início do estudo foram ESR1, PIK3CA, TP53 e NF1.
Como em estudos anteriores, as mutações ESR1 foram significativamente associadas a pós-menopausa, sensibilidade ao tratamento endócrino, história de tratamento com inibidor da aromatase e número de esquemas terapêuticos para as metástases. Além disso, a equipe encontrou associação com metástases ósseas (P < 0,05 para todos).
Em contraste, as mutações no gene TP53 foram significativamente associadas a metástases viscerais (em partes moles e linfonodos) e ao número de focos de doença (P < 0,05 para todos).
A análise mostrou que, no grupo do placebo, as mutações TP53 foram associados a progressão precoce, com mediana de SLPD de 1,8 meses vs. 5,4 meses nas pacientes sem essas mutações ou HR de progressão = 2,262 (P = 0,0038).
No grupo do palbociclibe, as pacientes com mutações TP53 tiveram mediana de SLPD de 2,7 meses vs. 12,7 meses no grupo sem essas mutações, com HR = 1,996 (P = 0,0024).
O Dr. Ben indicou que, embora a prevalência do número de ganho de cópias em pacientes com fração tumoral > 10% tenha sido (em 38,9%) semelhante à do câncer de mama primário, uma limitação é que é necessário ter maior fração tumoral para poder detectar estes ganhos por ctDNA.
Ainda assim, a análise mostrou que o ganho de FGFR1 foi associado a evolução precoce, com mediana de SLPD de 1,8 meses vs.4,8 meses nas pacientes sem ganho de FGFR1, ou HR de progressão = 3,609 (P = 0,0001).
Nas pacientes tratadas com palbociclibe, o ganho de FGFR1 foi associado a uma mediana de SLPD de 3,9 meses vs. 12,0 meses nas pacientes que não receberam o medicamento, com HR = 3,398 (P = 0,0001).
O Dr. Ben observou, no entanto, que o número de pacientes com ganho de FGFR1, especialmente no grupo do placebo, foi pequeno e, por isso, os resultados devem ser interpretados com cautela.
Análise multivariada
A seguir, os pesquisadores fizeram uma análise multivariada das 310 pacientes dos dois braços de tratamento, a fim de identificar os fatores significativamente associados à SLPD.
Para confirmar a validade do exercício, que analisou o impacto do palbociclibe após o ajuste por características clínicas e patológicas ao início do estudo, descobriram que o medicamento foi associado a uma redução significativa do risco de progressão, com HR = 0,43 (P < 0,0001).
Os autores observaram que o número de cópias ganho do gene FHFR1 foi significativamente associado a aumento do risco de progressão, com HR = 2,9 (P = 0,004).
Mutações no gene TP53 também foram associadas a aumento do risco de progressão, com HR = 1,8 (P = 0,0011), assim como a fração tumoral, com uma proporção de HR por 10% de aumento unitário = 1,2 (P = 0,0001).
Em geral, 5,3% das pacientes tiveram ganho de FGFR1, enquanto 14,5% tiveram mutação TP53 e 37,7% tiveram fração tumoral > 10% por ctDNA, indicando que, com algumas pacientes apresentando mais de um fator de risco, 42,3% puderam ser identificadas como tendo maior risco de recidiva precoce.
Outros mecanismos
O palestrante convidado, Dr. Philippe Bedard, médico da University of Toronto e do Princess Margaret Cancer Centre, em Toronto, Canadá, lembrou que existem muitos mecanismos pelos quais o câncer de mama pode adquirir resistência aos inibidores de CDK4/6.
O Dr. Philippe disse que o estudo atual mostra que "há outros marcadores de células livres nas amostras anteriores ao tratamento que podem ser associados ao prognóstico".
A vantagem da fração tumoral, explicou o palestrante, é não exigir conhecimento das variantes tumorais, e que uma fração tumoral alta está associada a metástases viscerais. Deste modo, isso pode refletir o volume global da doença.
Dr. Philippe observou, contudo, que o aumento da fração tumoral só foi identificado em cerca de um terço das pacientes na população estudada, em comparação a mais da metade em um estudo anterior sobre câncer de mama triplo negativo.
A seguir, Dr. Philippe disse que a mutação TP53 é um marcador de comportamento biológico agressivo, que está associado a metástases viscerais e alta fração tumoral.
Além disso, estudos anteriores indicaram que esta mutação está associada a mais do dobro do risco de morte no câncer de mama metastático RE+, HER2-.
O palestrante indicou que, novamente, a mutação TP53 foi detectada em um terço das pacientes, mas em apenas 13% no estudo em tela, "o que pode refletir diferenças da população de pacientes, mas também pode ser uma questão técnica".
O Dr. Philippe explicou que isso pode ocorrer porque o ensaio cobre apenas os éxons 5 a 8, mas oTP53 é um gene grande, abrangendo diferentes éxons.
Por fim, o palestrante disse que a detecção do ganho de FGFR1 é um "desafio técnico", embora tenha comentado que no estudo em pauta os resultados foram semelhantes aos observados no MONALEESA-2, o que considerou "reconfortante".
Por conseguinte, os dados respaldam a inclusão da alteração do FGFR , por exemplo, nos amplos rastreamentos de resistência genômica e sua detecção nas biópsias nos casos de progressão após o tratamento endócrino.
Dr. Philippe concluiu: "Esta é uma importante área terapêutica, que pode vir a ser uma fonte de futuros ensaios clínicos direcionados especificamente a estes casos."
O PALOMA-3 foi patrocinado pela Pfizer.
O Dr. Ben O'Leary informou ter recebido financiamento do estudo da Pfizer (Inst). O Dr. Nicholas Turner informou prestar consultoria ou ser conselheiro para as empresas AstraZeneca; Bicycle Therapeutics; Bristol-Myers Squibb; Lilly; Merck Sharp & Dohme; Novartis; Pfizer; Roche; Tesaro; Research Funding - AstraZeneca (Inst); Bio-Rad (Inst); Clovis Oncology (Inst); Guardant Health (Inst); Pfizer (Inst); Roche (Inst). Dr. Philippe Bedard informou prestar consultoria ou ser conselheiro para as empresas Sanofi (Inst); Research Funding - Sanofi (Inst).
American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2019 Annual Meeting:Apresentado em 1º de junho de 2019. Abstract 1010.
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Citar este artigo: Biópsias líquidas preveem a progressão precoce do câncer de mama RE+ - Medscape - 27 de junho de 2019.
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