Modificação das células T CAR reduz toxicidade mantendo eficácia do tratamento de linfomas

Nancy A. Melville

Notificação

28 de mai de 2019

Uma nova maneira de produzir células T com receptor de antígeno quimérico (T CAR, sigla do inglês,chimeric antigen receptor) diminui sua toxicidade, o que pode reduzir o custo total do tratamento com esses produtos extremamente caros.

Em uma pesquisa preliminar, os pacientes com linfoma, tratados com células T CAR anti-CD19 alteradas, tiveram uma redução significativa dos efeitos colaterais potencialmente graves – um risco inerente deste tratamento contra o câncer, que, se não fosse por isso, seria revolucionário –, e não houve indícios de comprometimento da eficácia.

"A toxicidade atualmente é o maior empecilho para o uso do tratamento com células T CAR", disse o autor sênior Dr. Si-Yi Chen, Ph.D., médico da University of Southern California (USC) Norris Comprehensive Cancer Center e professor do Departamento de Microbiologia Molecular e Imunologia na Keck School of Medicine of USC, em Los Angeles, em um comunicado à imprensa.

"Espero que esta versão mais segura da terapia com células T CAR algum dia possa ser administrada em pacientes no ambulatório", disse o Dr. Si-Yi.

A maioria dos pacientes apresenta resposta completa após uma única infusão de células T CAR anti-CD19. No entanto, um efeito colateral potencialmente grave é a síndrome de liberação de citocinas (CRS, sigla do inglês, cytokine release syndrome), na qual a proliferação rápida das células T CAR libera uma grande quantidade de citocinas, trazendo o risco de lesão de vários órgãos e, muitas vezes, exigindo a internação do paciente em alguma unidade de terapia intensiva (UTI).

As taxas variam, mas a CRS pode ocorrer em mais de 50% dos pacientes.

Para combater esses efeitos, o Dr. Si-Yi e colaboradores criaram uma nova molécula anti-CD19 com modificações projetadas para retardar a proliferação das citocinas, dando mais tempo para o corpo eliminá-las do sangue.

No ensaio de fase 1, publicado esta semana no periódico Nature Medicine, 25 pacientes com linfoma de células B refratário fizeram o novo tratamento, que foi administrado em doses baixas, médias ou altas.

Após o tratamento, não houve relatos de CRS maior que grau 1 nos 25 pacientes, nem evidências de toxicidade neurológica, o que normalmente ocorre em mais de 25% dos pacientes que fazem o tratamento com células T CAR.

Embora o estudo não tenha sido projetado para avaliar a eficácia, os autores observaram que 6 dos 11 pacientes (54,5%) tratados com a dose mais alta alcançaram remissão completa.

A mediana da duração da resposta entre os seis pacientes que obtiveram remissão completa foi superior a 181 dias (variando de 162 a 290 dias), e para cinco dos seis pacientes, a remissão completa foi mantida até o momento da publicação.

"Este é um grande ganho", disse o Dr. Si-Yi. "Construímos uma nova molécula CAR que é tem a mesma eficiência em matar células cancerígenas, mas funciona mais lentamente e com menos toxicidade."

O processo das células T CAR envolve coletar as células T imunes do sangue do paciente e depois modificá-las no laboratório, para produzir CAR em sua superfície. Quando reinfundidos no paciente, as células T CAR são capazes de reconhecer e se ligar às células cancerígenas, as destruindo.

Ao projetar a nova molécula, Dr. Si-Yi e colaboradores trabalharam com o protótipo da célula T CAR anti-CD19 BBZ aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) norte-americana.

Eles chamaram a variante melhorada de CD19-BBZ(86), e disseram que os próximos passos devem explorar os mecanismos de ação e implicações clínicas.

"É necessária uma pesquisa abrangente para desvendar as características de sinalização e ativação em células T CAR CD19-BBz (86)", disseram os pesquisadores. "Além disso, ensaios clínicos multicêntricos são necessários para avaliar a segurança e eficácia desta nova terapia com células T CAR".

As descobertas são preliminares, mas "intrigantes"

Embora ainda preliminar, o estudo representa uma contribuição importante aos esforços atuais para tornar a terapia de células T CAR mais segura, comentou o Dr. Michel Sadelain, Ph.D., médico, diretor fundador do Center for Cell Engineering e chefe do Gene Transfer and Gene Expression Laboratory no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, em Nova York.

"Não é um estudo definitivo porque é pequeno, e é importante destacar que o tempo de acompanhamento ainda é limitado", disse o médico ao Medscape. "Mas é intrigante, e é definitivamente algo para prestarmos atenção daqui para frente."

A principal preocupação na tentativa de diminuir a toxicidade ao reduzir a força das células é que a eficácia seja comprometida, mas estas descobertas preliminares parecem motivantes, disse ele.

"Eles ainda obtiveram respostas completas em 6 dos 11 pacientes que receberam a dose mais alta, o que está de acordo com as terapias de células T CAR atuais, então as respostas não parecem reduzidas e, mais importante, a toxicidade é limitada", disse o Dr. Michel.

Uma questão fundamental será se os mesmos resultados vão ser observados em uma série maior, com mais pacientes, disse o Dr. Michel. Ele mencionou que a CRS parece representar um risco maior para os pacientes que fazem o tratamento com células T CAR para leucemia comparados aos pacientes com linfoma.

Outros esforços para tratar a CRS

O Dr. Si-Yi e colaboradores não são os únicos pesquisadores trabalhando para reduzir o risco de CRS em pacientes que fazem o tratamento de células T CAR – entre vários outros estão os pesquisadores do centro do Dr. Michel, Sloan Kettering, que estão estudando o uso combinado do bloqueio da interleucina-1 (IL-1) e células T CAR.

Essa pesquisa, que ainda é pré-clínica, foi descrita em um estudo publicado no ano passado no periódico Nature Medicine. Esse artigo descreveu o estabelecimento de um modelo de CRS em camundongos – um modelo que o Dr. Si-Yi e colaboradores usaram no desenvolvimento de suas células T CAR CD19-BBz(86).

"Até recentemente, não havia um modelo murinho que pudesse mimetizar a CRS. Por alguma razão, ela não ocorre com frequência em camundongos, mas encontramos uma maneira de mimetizar a doença e criar um modelo murino", explicou o Dr. Michel.

Com o avançar da pesquisa, os próximos passos serão comparar as abordagens, acrescentou ele.

"Esperamos poder comparar a combinação de células T CAR/IL-1Ra com esta abordagem de CAR enfraquecida e ver quais são os prós e os contras", disse ele.

Custos são questão-chave

Entre os fatores mais prementes que impulsionam a urgência em encontrar uma maneira de prevenir a CRS, é o papel significativo da CRS no custo do tratamento com células T CAR, que já são notoriamente altos.

Conforme publicado recentemente pelo Medscape, dados reais mostraram que o custo do tratamento pode variar de 330.000 a 500.000 dólares; a mediana de permanência hospitalar de 15 dias pode superar 85.000 dólares, mas o custo pode chegar a quase 250.000 dólares para pacientes mais jovens. O tratamento da CRS necessita de muitos recursos, aumentando ainda mais esse custo.

"[A CRS] não ocorre em todos os pacientes, mas, quando ocorre, aumenta significativamente os gastos. Então, acho boa a notícia de estarem surgindo dados sobre várias maneiras de poder controlar a toxicidade", disse o Dr. Michel.

O estudo recebeu financiamento de Marino Biotechnology Corp, uma doação privada de Yi-Lin Zhu, e subvenções da National Natural Science Foundation of China. Dr. Michel Sadelain informou não ter conflitos de interesses relevantes.

Nat Med. Publicado em 22 de abril de 2019. Abstract

Siga o Medscape em português no Facebook, no Twitter e no YouTube

Comente

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Comentários são moderados. Veja os nossos Termos de Uso

processing....