Efeitos tóxicos dos quimioterápicos nos ensaios clínicos em oncologia minimizados na literatura

Kristin Jenkins

Notificação

26 de novembro de 2018

A prática de subestimar os efeitos tóxicos relacionados com os novos medicamentos contra o câncer precisa ser modificada, dizem os pesquisadores.

A revisão de mais de 100 ensaios clínicos randomizados veiculados em cinco publicações médicas de primeira linha mostra que 43% usaram termos como "tolerável", "favorável", "aceitável", "administrável", "viável" e "seguro" para descrever os eventos adversos.

Essa linguagem menospreza os problemas relacionados com o tratamento, que em geral  aparecem nas tabelas, porém não na narrativa do artigo, disseram os autores.

Alguns estudos não incluíram dados sobre eventos adversos graves (EAG) ou eventos adversos fatais (EAF).

O artigo foi publicado on-line em 01 de novembro no periódico BMJ.

"Consideramos a ausência de informações sobre os efeitos tóxicos e o uso de eufemismos para descrever os problemas como má prática de notificação", disseram em os autores, liderados pelo Dr. Bishal Gyawali, Ph.D., médico afiliado ao Nagoya University Hospital, no Japão, quando o estudo foi realizado, e atualmente trabalhando no Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, em Boston, Massachusetts.

"Não informar com rigor os efeitos deletérios dos medicamentos contra o câncer é uma preocupação especial, porque esses medicamentos geralmente oferecem poucos benefícios e têm altos custos – tanto em termos de preço como de toxicidade", comentaram. "Depreciar os efeitos prejudiciais pode sugerir um perfil de risco-benefício melhor do que o real".

Depreciar os efeitos prejudiciais pode sugerir um perfil de risco-benefício melhor do que o real. Dr. Bishal Gyawali

No entanto, um especialista convidado a comentar, indicou que os autores da revisão não conversaram com os próprios pacientes.

Se os autores tivessem conversado com os pacientes, "ficariam surpresos em saber até que ponto os pacientes são capazes e estão dispostos a suportar os efeitos colaterais pela chance de obter os benefícios do tratamento", comentou o Dr. Jeffrey S. Weber, Ph.D., médico e vice-diretor do Perlmutter Cancer Center e professor de medicina no New York University Langone Medical Center, na cidade de Nova York.

"Quando você compara o efeito adverso dos medicamentos experimentais contra o câncer para os pacientes à morte pelo câncer, isso esclarece melhor o significado dos termos 'aceitável' ou 'tolerável'", disse o comentarista.

Os pacientes toleram efeitos adversos importantes em troca de pequenos benefícios. Dr. Jeffrey Weber

"Em minha experiência de 30 anos como oncologista e pesquisador, os pacientes toleram efeitos adversos importantes em troca de pequenos benefícios ", disse Dr. Jeffrey ao Medscape.

Desmerecendo os prejuízos

Os autores da revisão avaliaram 122 ensaios clínicos com quimioterápicos antineoplásicos publicados em 2016 nos periódicos New England Journal of Medicine, Lancet, Lancet Oncology, Journal of American Medical Association e Journal of Clinical Oncology. Os pesquisadores descobriram que 14 artigos sobre os ensaios com os medicamentos não apresentavam dados sobre eventos adversos graves (SAE, do inglês, Serious Adverse Events), 22 não apresentavam dados sobre eventos sérios e dois não apresentavam dados sobre mortes.

Dos 39 estudos que apresentaram os dados sobre eventos adversos, os pesquisadores descobriram que a incidência de eventos adversos graves foi maior no braço do medicamento experimental do que no grupo de controle em 30 estudos (77%), houve mais eventos adversos graves em 26 dos 31 estudos (84%) e ocorreram mais mortes em 34 dos 51 estudos (66%).

"Por conseguinte, apesar do uso de termos como 'favorável' e 'tolerável' para descrever os perfis de efeitos adversos dos novos tratamentos, os estudos frequentemente revelaram maior número de eventos adversos do que nos braços de controle", disseram os autores.

Quando indagado se esses achados eram surpreendentes, Dr. Bishal disse ao Medscape que depois de contatar um dos autores correspondentes para obter dados sobre a incidência de eventos adversos fatais em um ensaio clínico com um medicamento, foi informado que essa informação era confidencial e não poderia ser compartilhada.

"Como alguém pode publicar um artigo sobre um medicamento, alegar efeitos tóxicos aceitáveis, não informar os dados sobre os efeitos adversos fatais justificando que os dados sobre os efeitos tóxicos são confidenciais? Essa foi a maior surpresa de todas", disse o pesquisador.

Antes do início do estudo, Dr. Bishal disse que os revisores estavam familiarizados com os termos usados para desvalorizar os efeitos tóxicos associados o tratamento farmacológico, tendo visto esses eufemismos serem usados em congressos e em Abstracts. Os revisores presumiam que esse tipo de linguagem, que é desaconselhada nas diretrizes CONSORT para a notificação de efeitos adversos, não sobreviveria ao processo editorial das principais publicações médicas.

Em vez disso, os autores descobriram que, em um número alarmante de casos, as informações sobre os benefícios, mesmo quando provenientes de desfechos alternativos, como a melhora das respostas, eram excessivamente valorizadas, enquanto os dados sobre os efeitos deletérios, como o número de mortes relacionadas com os medicamentos, eram subestimados ou omitidos.

Por exemplo, em um ensaio clínico publicado sobre o ribociclibe, um inibidor da quinase 46 dependente da ciclina (CDK46, do inglês, Cyclin-Dependent Kinase-46) usado para o câncer de mama avançado com receptores hormonais, a seção sobre a discussão introduziu a frase: "A maioria dos pacientes apresentou um perfil aceitável de eventos adversos".

Ao avaliar os dados, Dr. Bishal e colaboradores descobriram que mais do dobro das pacientes no braço do ribociclibe, em comparação ao braço do controle, apresentaram eventos adversos graves de grau 3 ou mais.

"A diferença entre os eventos adversos sérios relacionados com o tratamento (causando morte, doença potencialmente fatal, hospitalização ou prolongamento da internação, incapacidade ou lesão irreversível, anomalia congênita, ou quadros exigindo intervenção médica ou cirúrgica para prevenir algum desses desfechos) foi quase cinco vezes maior", escreveram os autores.

Em outro exemplo, o parágrafo final do artigo do estudo NAPOLI-1 sobre o uso de irinotecano nanolipossomal no tratamento do câncer de pâncreas refere-se ao "perfil de segurança administrável e quase sempre reversível" do medicamento. Mas os dados mostram que houve cinco eventos adversos fatais no braço da intervenção e nenhum no braço de controle.

"Afirmar que os efeitos tóxicos eram toleráveis é um grande desserviço e desrespeito com os oncologistas", disse o Dr. Bishal. "Todos os pacientes merecem ter acesso a informações completas sobre os benefícios e os prejuízos dos medicamentos contra o câncer, a fim de tomar decisões embasadas sobre o próprio tratamento".

Os autores propõem que sejam coletados dados do paciente para determinar se os efeitos tóxicos associadas ao tratamento farmacológico são aceitáveis. Qualquer repercussão na qualidade da vida relacionada com o medicamento deve ser avaliada objetivamente por meio de ferramentas validadas, dizem os autores, que publicaram outra revisão mostrando que a notificação da qualidade de vida nos ensaios clínicos sobre quimioterapia antineoplásica também é ruim.

"Ao exigir informações sobre a qualidade de vida de cada estudo, as preocupações dos médicos e dos pacientes sobre o equilíbrio entre o benefício e o prejuízo dos medicamentos contra o câncer podem ser aplacadas", disse o Dr. Bishal. "As publicações médicas e agências reguladoras podem fazer isso acontecer".

Quando convidado a comentar, Dr. Jeffrey concordou que mais informações sobre os pacientes seriam úteis.

"A incorporação de instrumentos validados para avaliar a qualidade de vida informada pelo paciente é cada vez mais vista nos grandes estudos randomizados sobre o câncer", destacou, acrescentando que isso é "altamente informativo" e "deve ser incentivado".

Dr. Jeffrey também observou que, na maioria dos ensaios clínicos sobre quimioterápicos antineoplásicos, os efeitos tóxicos são informados por períodos fixos durante o tratamento. Quando os pacientes permanecem em tratamento durante períodos mais prolongados ou terminam o tratamento e apresentam efeitos colaterais tardios, essas informações podem não ser relatadas.

Da mesma forma, os períodos de efeitos tóxicos que limitam a dose usada para decidir se os medicamentos são ou não tóxicos costumam ser relativamente curtos – de quatro a seis semanas, explicou o comentarista. Como o artigo de um periódico só pode conter os efeitos colaterais de cada categoria tendo ocorrido durante mais de 5% a 10% do tempo, os efeitos colaterais raros podem ser excluídos.

"Dito isto, os efeitos tóxicos de grau 3 e 4 e as mortes que poderiam, provável ou certamente, ter relação com o tratamento, são sempre cuidadosamente informadas na literatura médica publicada sobre o câncer, na minha opinião", disse o Dr. Jeffrey ao Medscape.

O pesquisador encontrou pouquíssimos médicos que se queixaram de efeitos tóxicos inesperados dos antineoplásicos que estavam usando ou que informaram que os artigos sobre os ensaios clínicos eram enganosos ou não forneciam avisos suficientes sobre os efeitos colaterais, disse o Dr. Jeffrey.

"A breve inspeção de um termo de consentimento livre e esclarecido típico para um ensaio clínico de tratamento do câncer revela uma listagem de literalmente dezenas de efeitos adversos cuja ocorrência é incomum, mais comum ou até mesmo provável", observou.

"A maioria dos artigos traz informações detalhadas sobre os efeitos adversos por grau, se não por classificação como evento adverso grave vs. evento adverso. Pessoalmente, prefiro ver os efeitos tóxicos graduados e a probabilidade de interromper o tratamento por toxicidade, que constitui um parâmetro importante".

Os detalhes devem ser incluídos

Em seu artigo, Dr. Bishal e colaboradores insistem que a incidência de eventos adversos graves, eventos sérios e eventos fatais deve ser explicitada em todos os artigos sobre ensaios clínicos e que termos vagos usados para diminuir os efeitos tóxicos devem ser inteiramente evitados.

"A avaliação adequada do risco-benefício de qualquer medicamento contra o câncer deve ser feita com base nos dados dos efeitos tóxicos reais e nos dados de eficácia, e não de acordo com conceitos gerais de segurança e de se o medicamento é tolerável ou intolerável", afirmaram os pesquisadores.

 

"Todo ensaio clínico deve informar com transparência e clareza os eventos adversos graves, sérios e fatais, além da descrição de rotina dos outros eventos adversos", disse o Dr. Bishal ao Medscape. O autor observou que os eventos adversos fatais, em particular, devem ser descritos em pormenores, talvez em um anexo.

Os autores recomendam que editores e revisores de periódicos médicos solicitem dados detalhados e quantificados sobre os efeitos deletérios e ativamente inibam o uso de termos subjetivos, especialmente em Abstracts e conclusões. Ao ler artigos em periódicos médicos sobre ensaios clínicos com medicamentos, os médicos devem procurar observar as tabelas que apresentam os dados sobre os efeitos tóxicos.

O Dr. Dr. Bishal Gyawali é assessor da equipe de análise do BMJ. O coautor Dr. Yuichi Ando, Ph.D., tem relações com a indústria farmacêutica que não estão relacionadas ao artigo em tela. Dr. Jeffrey Weber tem relações com as empresas Altor BioScience, Celldex, Biond, Terapêutica CytomX, Bristol-Myers Squibb, Merck, Genetech, AbbVie, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, GlaxoSmithKline, Eisai, Altor BioScience, Amgen, Sistemas Médicos Ichor, CytomX Therapeutics, Nektar, Array, WindMIL, Takeda, Sellas, Pieris Farmacêutica, Eisai, CNektar, Astellas Pharma, Incyte, Roche e Novartis.

BMJ. Publicado on-line em 01 de novembro de 2018. Abstract

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