DECLARE-TIMI 58: Dapagliflozina reduz internação por insuficiência cardíaca no diabetes

Sue Hughes, equipe Medscape

Notificação

26 de novembro de 2018

CHICAGO — A dapagliflozina mostrou uma tendência não significativa na redução de eventos adversos cardíacos maiores (mace, do inglês Major Adverse Cardiac Events), porém revelou uma redução significativa da hospitalização por insuficiência cardíaca no estudo DECLARE-TIMI 58, feito com pacientes com diabetes tipo 2.

O ensaio clínico foi apresentado pelo primeiro autor do estudo, Dr. Stephen Wiviott, médico do Brigham e Women's Hospital e Harvard Medical School em Boston, Massachusetts, no congresso American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018 e simultaneamente publicado on-line no periódico New England Journal of Medicine.

"O que estamos vendo neste ensaio clínico é um tema semelhante a outros estudos importantes com inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT-2, do inglês Sodium Glucose CoTransporter-2) – uma redução significativa da internação hospitalar por insuficiência cardíaca e dos eventos renais", comentou o Dr. Stephen para o Medscape.

"Entretanto, o DECLARE-TIMI 58, difere dos outros estudos de desfechos cardiovasculares, pois foi feito com uma população muito mais ampla e saudável, contendo 10 mil pacientes sem doença cardiovascular preexistente, mas com vários fatores de risco, bem como sete mil pacientes com doença cardiovascular preexistente".  

"Descobrimos que o benefício da dapagliflozina de redução significativa da hospitalização por insuficiência cardíaca foi semelhante para os pacientes com e sem doença cardiovascular preexistente, enquanto o efeito nos eventos adversos cardíacos maiores diferiu entre essas populações, sem efeito no grupo da prevenção primária e com tendência a redução no grupo da prevenção secundária.

"Os três ensaios clínicos com o inibidor do SGLT-2 constataram um grande efeito no desfecho de redução significativa da internação hospitalar por insuficiência cardíaca, e nosso estudo agrega à literatura conhecida a esse respeito. Mas também expande este benefício para a população com diabetes em prevenção primária", disse o Dr. Stephen.

"Se avaliarmos todos os ensaios clínicos, a empagliflozina revelou o maior benefício em termos de eventos adversos cardíacos maiores, mas isso ainda foi menos expressivo do que o benefício da redução significativa da hospitalização por insuficiência cardíaca. Acredito que, após o estudo DECLARE-TIMI 58, podemos dizer com certeza que o maior benefício dos inibidores de SGLT-2 é a prevenção da insuficiência cardíaca, e a redução dos eventos cardiovasculares importantes se limita aos pacientes com doença cardiovascular subjacente", acrescentou o pesquisador.

"O estudo DECLARE TIMI-58 também provê dados muito reconfortantes sobre segurança, sem sinais de aumento de casos de acidente vascular cerebral (AVC), amputação de membros ou câncer de bexiga", disse o autor.

Grandes ensaios clínicos sobre desfechos cardiovasculares (CV) com os novos medicamentos para o diabetes tipo 2 estão sendo realizados para comprovar sua segurança após uma determinação da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em 2008, subsequente a questões levantadas sobre o comprometimento cardiovascular por medicamentos mais antigos para o diabetes tipo 2.

Contudo, até o momento, nenhum dos oito ensaios clínicos sobre os desfechos concluídos identificou aumento do risco cardiovascular pelo uso dos medicamentos em questão e três, na verdade, mostraram benefícios .

Estes foram dois estudos com inibidores orais de SGLT-2: o estudo EMPA-REG OUTCOMES com empagliflozina, e o estudo CANVAS com canagliflozina. Nos dois estudos, todos os pacientes tinham diabetes tipo 2 e doença cardiovascular ou alto risco de doença cardiovascular.

De modo semelhante, no terceiro estudo, o LEADER , com a lantaglutida, agonista da proteína 1 semelhante ao glucagon (GLP-1, do inglês, Glucagon-Like Protein-1) de administração injetável uma vez ao dia, todos os pacientes com diabetes tipo 2 tinham diagnóstico de doença cardiovascular e insuficiência renal crônica, ou tinham 60 anos de idade ou mais e fatores de risco de doença cardiovascular.

O estudo DECLARE vem agregar a esta lista de trabalhos mostrando benefício cardiovascular com os novos medicamentos para o diabetes, embora seus benefícios sejam restritos ao desfecho de redução significativa da hospitalização por insuficiência cardíaca, e não tenham mostrado as mesmas reduções de eventos adversos cardíacos maiores como os outros estudos com inibidores do SGLT-2 ou o estudo LEADER. Mas este estudo recrutou uma população de pacientes com diabetes tipo 2 com risco mais baixo do que os anteriores, sobre desfechos cardiovasculares.

Sem aumento das amputações com a dapagliflozina

Para o estudo DECLARE-TIMI 58, 17.160 pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica ou vários fatores de risco de doença cardiovascular foram aleatoriamente designados para receber dapagliflozina 10 mg por dia ou placebo, além do tratamento habitual.

O desfecho primário de segurança foi um composto de eventos adversos cardíacos maiores, definidos como morte de origem cardiovascular, infarto agudo do miocárdio (IAM) ou acidente vascular cerebral isquêmico. Os dois desfechos de eficácia coprimários foram os eventos adversos cardíacos maiores e um composto de morte de origem cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca.

Após um acompanhamento médio de 4,2 anos, o desfecho primário de segurança correspondeu aos critérios de não inferioridade. 

Em termos dos dois resultados de eficácia, os eventos adversos cardíacos maiores foram numericamente menores no grupo da dapagliflozina, mas este resultado não foi significativo. O desfecho de morte de origem cardiovascular e/ou internação por insuficiência cardíaca foi significativamente menor, tendo sido determinado pela diminuição do número de hospitalizações por insuficiência cardíaca.

Um desfecho secundário importante foi o composto renal (diminuição ≥ 40% da taxa de filtração glomerular estimada para < 60 mL/min por 1,73 m2 de área de superfície corporal, incidência de doença renal terminal ou morte por causas renais ou cardiovasculares). Isso também foi significativamente menor com a dapagliflozina.

Tabela 1. DECLARE-TIMI 58: principais resultados

Variável Dapagliflozina (%) Placebo (%) Hazard ratio
(IC 95%)
Morte CV e/ou IAM e/ou AVC 8,8 9,4 0,93 (0,84 a 1,03)
Morte CV e/ou hospitalização por IC 4,9 5,8 0,83 (0,73 a 0,95)
Hospitalização por IC 2,5 3,3 0,73 (0,61 a 0,88)
Morte CV 2,9 2,9 0,98 (0,82 a 1,17)
Composto renal 4,3 5,6 0,76 (0,67 a 0,87)

Hazard ratio = razão de risco; CV = cardiovascular; IAM = infarto agudo do miocárdio; AVC = acidente vascular cerebral; IC = insuficiência cardíaca

Depois da separação em grupos de pacientes com e sem diagnóstico de doença cardiovascular, os eventos adversos cardíacos maiores diminuíram de modo não significativo com a dapagliflozina entre os participantes com doença cardiovascular comprovada, mas não houve efeito entre os participantes sem a doença.

Tabela 2. Resultados das pessoas com e sem doença cardiovascular (hazard ratio para a dapagliflozina)


Variável

Hazard ratio
(IC 95%)

Com DCV Sem DCV
Morte CV e/ou IAM e/ou AVC 0,90 (0,79 a 1,02) 1,01 (0,86 a 1,20)
Morte CV e/ou hospitalização por IC 0,83 (0,71 a 0,98) 0,84 (0,67 a 1,04)

Hazard ratio = razão de risco; DCV = doença cardiovascular; CV = cardiovascular; IAM = infarto agudo do miocárdio; AVC = acidente vascular cerebral; IC = insuficiência cardíaca

Em termos de eventos adversos, a cetoacidose diabética foi mais comum com a dapagliflozina (0,3% vs. 0,1%), bem como as infecções genitais que levaram à suspensão da dapagliflozina ou foram consideradas graves (0,9% vs. 0,1%).  Dr. Stephen observou que estes efeitos colaterais são, ambos, conhecidos dos inibidores do SGLT-2.

"Nossos resultados também são tranquilizadores, no sentido de não termos observado indícios de aumento do número de amputações ou acidentes vasculares cerebrais com a dapagliflozina, e este é o maior estudo desses tipos de medicamentos com o maior tempo de acompanhamento", comentou o pesquisador. 

"No ensaio clínico da empagliflozina, o EMPA-REG OUTCOMES, o acidente vascular cerebral foi na direção errada e no ensaio CANVAS, com a canagliflozina, houve aumento da incidência de amputações de membros no grupo tratado. Devido a estas observações nos ensaios clínicos anteriores, avaliamos estes resultados com muito rigor e não encontramos evidências de nenhum aumento dessa natureza com a dapagliflozina".

"Nos estudos preliminares com a dapagliflozina, houve pequeno aumento do câncer de bexiga com o medicamento, então a FDA determinou que precisávamos fazer uma vigilância criteriosa no estudo DECLARE, e descobrimos que a ocorrência de câncer de bexiga foi, na verdade, menor no braço da dapagliflozina. Portanto, isso é novamente reconfortante e mostra que as observações dos estudos com pequenos números de participantes muitas vezes são devidas ao acaso", acrescentou o pesquisador.

Desfechos cardiovasculares no diabetes: mudança da maré para o tratamento

O Dr. Stephen observou que esses novos medicamentos contra o diabetes tipo 2 têm custado a penetrar no mercado. "Atualmente, os cardiologistas não prescrevem esses medicamentos com frequência, mas temos vários estudos demonstrando benefícios cardiovasculares, acredito que seu uso pelos cardiologistas aumentará para os pacientes com diabetes tanto na prevenção primária como na secundária.    

"Esses ensaios foram inicialmente realizados para demonstrar segurança cardiovascular, mas na verdade revelaram benefício cardiovascular, o que não era esperado, de modo que esses medicamentos estão se transformando em recursos cardiovasculares que também diminuem a glicemia, em vez de apenas medicamentos para tratar o diabetes.

"Isso é uma mudança da maré, e há estudos em andamento com inibidores do SGLT-2 como prevenção da insuficiência cardíaca e prevenção da doença renal em pacientes sem diabetes".

"Também existem pesquisas em andamento sobre o mecanismo de ação por trás dos efeitos benéficos, o que provavelmente não se deve apenas à redução da glicemia", acrescentou Dr. Stephen. "Esses medicamentos modificam o transportador de sódio-glicose no rim para que o paciente excrete sódio e glicose na urina, mas também podem ter efeitos cardíacos diretos", sugeriu.

Indagado sobre como os diferentes agentes dessa classe podem ser comparados, o pesquisador disse: "Eu me sentiria confiante usando qualquer um desses medicamentos. Em vez de competir sobre qual inibidor do SGLT-2 usar, recomendo que, ao tratar pacientes diabéticos, qualquer medicamento dessa classe que tenha comprovado benefício cardiovascular e renal seria preferível aos medicamentos mais antigos para o diabetes, que não demonstraram esses benefícios".

Redução de eventos macrovasculares e microvasculares: mudança de paradigma

"Também me parece que estamos entrando em uma mudança de paradigma no tratamento do diabetes. Até agora, todo mundo tem se fixado na redução da glicemia para minorar as complicações microvasculares, e não há nada que diferencie entre as várias classes farmacológicas mais recentes para o tratamento do diabetes, mas estamos começando a nos concentrar também na redução das complicações macrovasculares, ou seja, os desfechos cardiovasculares".

Designado como debatedor do estudo, o Dr. Javed Butler, médico da University of Mississippi Medical Center, em Jackson, disse que o DECLARE-TIMI 58 foi um estudo bem conduzido contendo a maior proporção de pacientes diabéticos sem diagnóstico de doença cardiovascular aterosclerótica de todos os ensaios clínicos sobre desfechos cardiovasculares com inibidores do SGLT-2.

"Este estudo mostra novamente os benefícios dos inibidores do SGLT-2 para os pacientes diabéticos em termos de redução do risco de insuficiência cardíaca e de problemas renais", disse o debatedor.

De acordo com o Dr. Javed, também estamos vendo, com todos esses ensaios clínicos, que os pacientes diabéticos com doença cardiovascular subjacente que estão tomando esses medicamentos se beneficiam em termos de eventos adversos cardíacos maiores, mas que esse efeito não se estende aos pacientes sem doença cardiovascular subjacente.

Dr. Javed salientou que a insuficiência cardíaca é um desfecho muito importante para os ensaios clínicos sobre o diabetes.

A insuficiência cardíaca "é igual ou possivelmente mais comum que os eventos cardiovasculares adversos maiores entre os pacientes diabéticos, e a insuficiência cardíaca costuma ter pior prognóstico. Também sabemos que podemos reduzir os desfechos cardiovasculares dos pacientes diabéticos modificando o seu estilo de vida – parar de fumar, reduzir o peso e a pressão arterial, etc. – mas isso não parece ter o mesmo efeito sobre o risco de insuficiência cardíaca".

"Esses ensaios clínicos demonstraram, conclusivamente agora, que os pacientes diabéticos com doença cardiovascular subjacente, ou com vários fatores de risco cardiovascular, deveriam tomar esses medicamentos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca".

"Aescolha entre os inibidores do SGLT-2 é difícil. O benefício da mortalidade cardiovascular com a empagliflozina foi muito impressionante – isso é difícil de ignorar. Os benefícios renais e cardíacos parecem se sobrepor com todos os medicamentos. Houve um pequeno aumento das amputações com a canagliflozina. Isso pode ter sido apenas por acaso e não foi observado com outros inibidores do SGLT-2", acrescentou Dr. Javed para o Medscape.

"Então, também temos os agonistas da GLP-1, que mostraram um claro benefício em termos dos principais eventos adversos cardiovasculares, mas parecem ser neutros para o risco de insuficiência cardíaca. Acho que podemos justificar o uso concomitante das duas classes em alguns casos".

Uma visão mais moderada...

Outros, no entanto, estão tendo uma visão mais moderada. Um deles é o Dr. David Nathan, médico e diretor do centro de diabetes do Massachusetts General Hospital, em Boston, Massachusetts. Dr. David comentou para o Medscape que "esses inibidores do SGLT-2 reduzem o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca em diabéticos com doença cardíaca ou risco de doença cardíaca, mas a redução do risco absoluto é bem modesta – cerca de 1%. A empagliflozina tem mostrado melhores resultados em eventos cardiovasculares adversos maiores em pacientes com doença cardíaca".

Dr. David também indica que os efeitos adversos e os custos dos inibidores do SGLT-2 precisam ser levados em consideração ao considerar a sua prescrição.

"Esses medicamentos aumentam a excreção urinária de glicose, o que favorece a infecção do trato urinário. E poderíamos nos perguntar se na verdade não são somente diuréticos muito caros – teríamos o mesmo efeito com uma dose baixa de furosemida ou algum diurético tiazídico, com menos efeitos adversos e um custo muito menor"?

Dr. David também ressaltou que os efeitos hipoglicemiantes da dapagliflozina foram modestos, com uma redução de 0,4% da hemoglobina glicada (HbA1c), diminuindo a HbA1c de 8,3% para 7,9% neste estudo.

"Isso não é suficiente para satisfazer os requisitos mínimos habituais da FDA para a aprovação de um novo medicamento para o diabetes".

"Se esses medicamentos devem ser mais apropriadamente vistos como tratamento para a insuficiência cardíaca nos pacientes com diabetes, em vez de medicamentos para baixar a glicose per se, é uma distinção não tão sutil que precisa ser considerada", concluiu Dr. David.

O DECLARE-TIMI 58 foi financiado pelas empresas Astra Zeneca e Bristol-Myers Squibb. O Dr. Stephen Wiviott informou receber honorários e remuneração das empresas Astra Zeneca e Bristol-Myers Squibb. O Dr. Javed Butler presta consultoria para a empresa Astra Zeneca.

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018. Abstract no. 19485. Apresentado em 10 de novembro de 2018.

N Engl J Med. Publicado on-line em 10 de novembro de 2018. Texto completo

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