REDUCE-IT: uma nova era na prevenção de doenças cardiovasculares, afirmam pesquisadores

Sue Hughes, equipe Medscape

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19 de novembro de 2018

CHICAGO - Os resultados do ensaio clínico REDUCE-IT revelam que altas doses de ácido eicosapentaenoico (EPA), uma forma purificada do óleo ômega 3, em pacientes com triglicerídeos elevados e com doença cardiovascular ou diabetes, além de outro fator de risco, traz benefícios significativos.

Os achados mostraram um "grande benefício que, estatisticamente, foi extremamente significativo", disse o primeiro autor do estudo, Dr. Deepak L. Bhatt, do Brigham and Women's Hospital, em Boston, Massachusetts (EUA).

Os principais resultados, que revelaram uma redução de 25% do risco relativo para grandes eventos adversos cardiovasculares, foram anunciados pela empresa Amarin Corporation há uma semana, a fabricante do medicamento Vascepa, (EPA, icosapent etil), utilizado no estudo.

O Dr. Deepak apresentou mais detalhes do estudo no American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018 . O estudo foi publicado on-line no mesmo dia da apresentação, 10 de novembro, no New England Journal of Medicine (NEJM).

"A redução de 25% do desfecho primário revelada anteriormente já é bastante impressionante, mas agora estamos publicando os resultados detalhados, mostrando reduções significativas e consistentes em múltiplos desfechos. Também trouxemos estatísticas que revelaram que estes resultados são extremamente significativos e robustos", disse o Dr. Deepak ao Medscape.

"O desfecho primário teve um valor de P de 0,00000001 – são oito zeros. E o desfecho secundário-chave dos eventos cardíacos graves, morte por doença cardiovascular (DCV), infarto agudo do miocárdio (IAM) e acidente vascular cerebral (AVC) foi de 0,0000001 – são sete zeros", comentou do Dr. Deepak. "Eu nunca vi este grau de significância estatística em todos os meus anos fazendo ensaios clínicos, portanto ninguém pode dizer que isto é resultado do acaso.

"Este é um ótimo resultado para os pacientes e, com certeza, devemos modificar a prática clínica daqui por diante. Isto representa um avanço na possível melhora do atendimento de milhões de pacientes no mundo todo", disse o Dr. Deepak.

"Este é o início de uma nova era, pois cria uma forma completamente nova de atuarmos na prevenção", acrescentou. "É muito animador. É como se estivéssemos na mesma situação dos primeiros estudos sobre as estatinas, quando vimos grandes efeitos em vários desfechos e em diversos subgrupos".

Em geral, os resultados parecem ter sido muito bem recebidos, mas foram levantadas algumas preocupações a respeito do aumento dos níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e da proteína C-reativa (CRP) no grupo controle. Alguns sugeriram que isto pode ter sido causado pelo óleo mineral usado como placebo, o que poderia corresponder a parte dos benefícios observados no grupo com tratamento ativo.

O Dr. Deepak disse não acreditar que o óleo mineral cause efeitos adversos, as mudanças observadas no grupo placebo corresponderiam a um efeito muito pequeno na taxa de eventos, "nada próximo à redução de 25% do risco relativo visto com EPA".

Um dos médicos que comentou o estudo durante a sessão mais recente do AHA sobre ensaios clínicos, Dr. Carl Orringer, da University of Miami, na Flórida, ficou muito impressionado com os resultados. "Este é um estudo seminal", disse em seu comentário ao Medscape. "Este resultado nos faz realmente refletir".

Os desfechos do REDUCE-IT são "surpreendentemente positivos, com uma redução absoluta dos grandes eventos adversos cardiovasculares de 4,4% e um número necessário para tratar (NNT) para prevenir um evento de apenas 21. Se pudéssemos considerar apenas os desfechos graves, de morte por DCV, IAM ou AVC, o estudo mostraria uma redução de risco absoluto de 3,6% com um número necessário para tratar de 28", observou o Dr. Carl. "Raramente vemos reduções de risco tão grandes, estes resultados apontam para uma intervenção de alta efetividade".

"Nos acostumamos com a redução do LDL como a medida de benefício cardiovascular, mas agora temos uma nova e animadora estratégia para reduzir o risco cardiovascular em pacientes com doença cardíaca ou diabetes com aumento dos triglicerídeos", acrescentou.

A Dra. Jane Armitage, da University of Oxford, no Reino Unido, pesquisadora do recente estudo ASCEND, que não mostrou benefício sobre o risco cardiovascular com baixas doses (1 g por dia) de óleos ômega 3 mistos, também comentou o estudo para o Medscape.

"Estes resultados são interessantes e extremamente encorajadores para um grupo de pacientes com um risco particularmente alto de eventos cardiovasculares", disse a Dra. Jane.

"O estudo parece ter sido bem conduzido e foi direcionado às pessoas com altos níveis de triglicerídeos, com um tratamento que baixou estes níveis, e foi seguro, em geral. Eles mostraram um claro benefício. Há muitos anos sabemos que altas doses de óleos de peixes reduzem os triglicerídeos, mas este foi o primeiro estudo a mostrar um claro benefício clínico e isto é importante".

Os ensaios clínicos com 1 g de óleos de peixe por dia não mostraram benefícios cardiovasculares em geral, "e tipicamente estas baixas doses têm um impacto mínimo nos níveis de triglicerídeos", completou.

"Parece que precisamos de altas doses de óleos de peixes para obtermos benefícios, ao menos nesta população com altos níveis de triglicerídeos. Como estes resultados podem ser utilizados para aproximadamente dois terços dos pacientes de alto risco sem níveis alterados de triglicerídeos permanece incerto, mas os ensaios com fibratos sugerem que esse é o tratamento necessário para os pacientes com altos níveis de triglicerídeos".

O ensaio REDUCE-IT teve 8.179 pacientes (70% com doença cardiovascular estabelecida e 30% com diabetes e outros fatores de risco), que já faziam uso de terapia com estatinas e tinham níveis de triglicerídeos (135 a 499 mg/dl) e LDL (41 a 100 mg/dl) elevados.

Eles foram randomizados para receber 2 g de icosapent etil duas vezes ao dia (dose diária total de 4 g) ou placebo, e foram acompanhados por uma mediana de 4,9 anos.

Os resultados mostraram uma redução impressionante no desfecho composto primário do estudo – morte por DCV, IAM, AVC, revascularização coronariana ou angina instável – desfechos secundários-chave de morte por DCV, IAM ou AVC.

Tabela. Resultados principais REDUCE-IT

Desfecho EPA (%) Placebo (%)         Hazard ratio (IC de 95%) Valor de P
Morte por DCV, IAM, AVC, revascularização coronariana, ou angina instável (desfecho primário) 17,2 22,0 0,75
(0,68 a 0,83)
< 0,0001
Morte por DCV, IAM, AVC (desfecho secundário-chave 11,2 14,8 0,74
(0,65 a 0,83)
< 0,001
Morte por DCV 4,3 5,2 0,80
(0,66 a 0,98)
0,03

No artigo do NEJM, os autores relataram que as taxas para todos os desfechos individuais e isquêmicos compostos foram significativamente menores no grupo EPA, exceto em morte por todas as causas, que não mostrou significância. Além disso, morte súbita por doença cardíaca e parada cardíaca foram reduzidas significativamente (hazard ratio, HR, de 0,69 e 0,52 respectivamente).

Em relação aos efeitos adversos, o grupo EPA mostrou um discreto aumento de internações por fibrilação atrial (FA; 3,2% vs. 2,1%; P = 0,004) e de eventos hemorrágicos graves (2,7% vs. 2,1%; P = 0,06).

O Dr. Carl descreveu os dados de segurança como encorajadores. E disse ainda que, "precisamos estar conscientes do pequeno aumento da fibrilação atrial, mas este é um risco aceitável considerando o grande benefício observado".

O mecanismo – mais do que apenas baixar os triglicerídeos?

O produto com alta dose de EPA foi escolhido para este ensaio por causa dos seus efeitos na diminuição dos níveis de triglicerídeos, mas o Dr. Deepak disse que é pouco provável que este mecanismo seja responsável por toda a redução de risco observada.

Houve uma diferença de 20% nos níveis de triglicerídeos entre os dois grupos (uma redução de 18,3% no grupo com EPA e um aumento de 2,2% no grupo placebo). O Dr. Deepak comentou que "alguma redução pode ser esperada, algo em torno de 6% a 7% de redução relativa, mas nada tão grande como a redução relativa de 25% que observamos".

A média do nível de triglicerídeos no início do estudo foi de 216 mg/dl. "O que não é super alto, de verdade, muitos pacientes têm estes níveis", disse o Dr. Deepak. "Pode ser que o que acreditamos ser um nível normal de triglicerídeos, na verdade seja muito alto – como o LDL no passado – e que poderíamos buscar manter um nível muito mais baixo".

Ele destacou a grande diferença nos níveis de EPA (358%) entre os dois grupos.

"Então, eu acredito que podemos dizer que o EPA está fazendo algo benéfico, mas pode ser que isso ocorra por diversos mecanismos", disse. "Uma teoria é que ele pode estabilizar a membrana celular, pois vimos uma clara redução nas paradas cardíacas e na morte súbita. Observamos a redução de morte por DCV e IAM, o que esperávamos, mas também vimos uma clara redução de AVC e de revascularização eletiva, o que não necessariamente esperávamos ver ao reduzirmos os triglicerídeos. Portanto, este efeito em tantos desfechos diferentes sugere que podem ter muitos mecanismos de ação diferentes".

O ensaio REDUCE-IT se sustenta nos resultados do ensaio japonês JELIS, que mostrou redução de 19% dos eventos adversos cardiovasculares graves com uma dose diária de 1,8 g de EPA. "Apesar de o ensaio JELIS ter alguns pontos fracos, como um desenho não cego e sem placebo, os resultados sugerem um benefício", disse o Dr. Deepak. "Agora, mostramos resultados mais robustos num ensaio grande, com um bom desenho, numa população ocidental".

O Dr. Carl destacou que ensaios anteriores, testando medicamentos que reduzem os triglicerídeos, como a niacina e o fenofibrato (além das estatinas), não demonstraram uma redução dos desfechos cardiovasculares na população geral, apesar de ter havido um possível benefício no subgrupo de pacientes com alto nível de triglicerídeos ao entrar no estudo.

"Esta é a primeira vez que um grande estudo testou medicamentos para reduzir triglicerídeos como terapia adicional às estatinas numa população com triglicerídeos elevados".

Dr. Carl concordou com o Dr. Deepak, que a diminuição dos triglicerídeos não parece ser suficiente para explicar todo o benefício observado no estudo.

"Houve um risco ligeiramente maior de sangramento no grupo EPA, então, talvez esse agente tenha alguma ação trombolítica. E houve uma queda da CRP sugerindo um efeito anti-inflamatório. A redução de paradas cardíacas e de morte súbita também apontam para um possível efeito de estabilização da membrana", acresentou.

Efeito negativo do óleo mineral placebo?

Sobre a controvérsia do óleo mineral placebo estar ligado ao aumento da LDL e do CRP, o Dr. Deepak enfatizou que a diferença da LDL entre os dois grupos foi de 6,6% (5 mg/dl), com a LDL subindo em 10,2% no grupo placebo e em 3,1% no grupo EPA.

"Esta diferença corresponderia a apenas 2% a 3% da redução do risco relativo nos eventos adversos cardiovasculares graves – no máximo 4% – e nós mostramos uma redução de 25%, ou seja, ela não explicaria nossos resultados", disse.

Ele disse ainda que uma análise post hoc sobre os efeitos do EPA vs. placebo em três grupos de pacientes: com elevação de LDL, nenhuma alteração de LDL ou alguma redução de LDL, mostrou o mesmo grau de benefício nos três grupos.

"Se o benefício do EPA foi um artefato causado pelo aumento de LDL no grupo placebo, então deveríamos ter visto maior benefício no grupo que tinha aumento de LDL, mas este não foi o caso", disse. "O benefício também foi claramente observado nos pacientes com redução de LDL".

Outro ponto de discussão foi a grande diferença, de 40%, na CRP de alta sensibilidade (hsCRP, sigla do inglês, high sensitivity C-Reactive Protein) entre os dois grupos. Os níveis de hsCRP no grupo EPA diminuíram de 2,2 mg/l no início do estudo para 1,8 mg/l aos dois anos de acompanhamento (redução de 14%), então, no grupo placebo a CRP aumentou de 2,1mg/l no início do estudo para 2,8 mg/l aos dois anos de acompanhamento (aumento de 32%).

Novamente, o Dr. Deepak disse que esta diferença não explica a grande redução do risco relativo dos eventos mostrada no ensaio.

"Sim, os níveis de LDL e CRP estão subindo no grupo controle, mas também observamos isso em outros ensaios", disse o Dr. Deepak. "Algumas pessoas estão sugerindo que o óleo mineral está tendo um efeito tóxico. Eu não acredito que seja o caso. Isto pode ter muitas outras causas e vamos estudar esta questão muito mais detalhadamente em análises futuras. Se as pessoas têm perguntas, queremos respondê-las".

O Dr. Deepak também destacou que uma análise pré-especificada de "transformação logarítmica" do hsCRP não revelou aumento no grupo placebo. Ele explicou que estas análises de transformação logarítmicas são conduzidas para limitar o impacto de dados outliers; hsCRP reconhecidamente traz um alto grau de variabilidade, e outliers extremos são vistos com frequência.

"Os dados de hsCRP do REDUCE-IT seguem a lógica clássica para o uso de transformações logarítmicas, com os valores não transformados mostrando um número limitado de outliers,extremos que desviam da normalidade", disse. "A análise por transformação logarítmica, completada apenas há poucos dias, mostrou que os valores cabem numa curva normal padrão e mostram grande concordância com a linha de normalidade. Basicamente, quando feita de maneira apropriada, esta análise mostra que não há aumento da hsCRP no grupo placebo".

Um dos especialistas preocupados com os níveis de LDL e de CRP no grupo placebo é o Dr. Steve Nissen, da Cleveland Clinic, em Ohio, que está liderando um ensaio clínico concorrente (STRENGTH) testando 4 g de óleo ômega 3 contendo uma mistura de EPA e de ácido docosahexaenoico.

"Os resultados do REDUCE-IT são impressionantes, mas tenho algumas ressalvas", comentou ao Medscape. Os resultados precisam ser vistos no contexto de alguns efeitos inesperados no grupo placebo.

"O principal problema é o uso de óleo mineral como placebo. Um placebo tem que ser inerte, mas o óleo mineral pode reduzir a absorção de estatinas e o seu efeito inflamatório já foi demonstrado", alertou. "Poucos estudos mostraram uma redução tão grande de desfechos cardiovasculares, e temos que ter certeza que os resultados são reais e tentar entender como estes benefícios são obtidos".

Sobre a análise de transformação logarítmica, o Dr. Steve disse que os dados no manuscrito que mostram um grande aumento de CRP com o óleo mineral placebo "são o resultado oficial. O óleo mineral provavelmente é inflamatório, o que é um grande problema deste estudo".

Nos Estados Unidos, o icosapent etil já é aprovado para o tratamento de pacientes com níveis muito altos de triglicerídeos (≥ 500 mg/dl). A Amarin Corporation informou que planeja entrar com o pedido de indicação contida no REDUCE-IT em 2019.

"Vou prescrever este medicamento para os diversos pacientes que preenchem os critérios do REDUCE-IT, mas aguardarei a aprovação da FDA", disse o Dr. Carl. "Gosto de ser cauteloso e aguardar até que todas as dúvidas sejam respondidas".

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018. Sessão LBS.01. Apresentada em 10 de novembro de 2018.

O ensaio clínico REDUCE-IT recebeu financiamento da AmarinCorporation. O Dr. Deepak L. Bhatt informou ter recebido apoio financeiro da AmarinCorporation durante o estudo. O Dr. Steve Nissen está liderando um ensaio clínico concorrente com óleo ômega 3 pela Astra Zeneca. O Dr. Carl Orringer informou não ter conflitos de interesses relevantes.

N Engl J Med. Publicado on-line em 10 de novembro. Texto completo

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