Abordagem cumulativa abre novas perspectivas para o tratamento do HIV

Laís Volp e Dra. Carla Vorsatz

Notificação

27 de setembro de 2018

Rio de Janeiro — Um estudo que visa a erradicação do vírus da aids, e cujos resultados parciais são promissores, foi apresentado durante a VI InfectoRio 2018, conferência de infectologia realizada no Rio de Janeiro no final de agosto.

A apresentação feita pelo autor principal do estudo, Dr. Ricardo Diaz, PhD, professor da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), revelou os detalhes do projeto e os dados do protocolo utilizado. O estudo, iniciado em julho de 2015 e com término previsto para março de 2020, recebeu destaque e atenção da comunidade médica pelo fato do vírus do HIV já não poder mais ser identificado em dois participantes. Dos 18 estudos usando células dendríticas para o tratamento do HIV registrados noclinicaltrials.gov, o estudo brasileiro está em andamento, um estudo espanhol está recrutando pacientes e os demais já foram concluídos ou interrompidos. Somente o trabalho brasileiro teve esse resultado.

Células dendríticas

O estudo utilizou vacinas de células dendríticas em associação com estratégias farmacológicas para a eliminação do vírus nos reservatórios virais, visando a esterilização da infecção pelo HIV-1 nas pessoas com infecção crônica pelo vírus em uso de tratamento antirretroviral.

As células dendríticas desempenham um papel central na infecção pelo HIV. Por um lado, são essenciais para induzir fortes respostas das células T helper CD4+ específicas contra o HIV, cruciais na produção de uma resposta de linfócitos T citotóxicos CD8+ específicos contra o HIV, eficaz e sustentada, capaz de controlar a replicação do HIV. Por outro lado, as células dendríticas contribuem para a disseminação do vírus e o próprio HIV pode evitar a apresentação correta do antígeno.[1]

Estrutura do estudo

O estudo é randomizado, de designação paralela e aberto. Foi iniciado em julho de 2015, com 30 voluntários do sexo masculino com infecção comprovada por HIV. Os voluntários tinham entre 18 e 60 anos de idade, faziam tratamento antirretroviral sem interrupção há pelo menos 24 meses, tinham contagem de CD4 acima de 500 células/mm3 e carga viral indetectável (abaixo de 50 cópias/mL) neste período – sem nunca terem tido carga viral acima de 50 cópias/mL em duas dosagens consecutivas.

Só participaram do estudo pacientes cujo vírus tem tropismo R5 (tropismo pelo correceptor CCR5) definido por genotropismo do DNA proviral na triagem. Os voluntários foram divididos em seis grupos comparativos com cinco participantes cada:

(I) Grupo de controle (sem nenhuma intervenção, apenas o tratamento antirretroviral em uso);
(II) Grupo de intensificação do tratamento, recebendo o tratamento antirretroviral em uso com o acréscimo de maraviroque e dolutegravir durante 48 semanas;
(III) Grupo de intensificação do tratamento, com o acréscimo nicotinamida;
(IV) Grupo de intensificação do tratamento por 48 semanas, com o acréscimo de sais de ouro (Auranofin) durante 24 semanas;
(V) Grupo de intensificação do tratamento, recebendo o tratamento antirretroviral em uso com o acréscimo de dolutegravir durante 48 semanas e vacina de células dendríticas;
(VI) Grupo com múltiplas estratégias, recebendo o tratamento antirretroviral em uso com o acréscimo de dolutegravir, nicotinamida durante 48 semanas, sais de ouro durante 24 semanas e vacina de células dendríticas.[2]
 
Processo cumulativo

Inicialmente, a intenção do pesquisador era compreender quais drogas teriam mais sucesso e excluir as restantes. No entanto, as intervenções isoladas ou em dupla não tiveram resultados significativos, os melhores resultados foram identificados no grupo VI, que prevê a associação de todas as drogas.

De acordo com o Dr. Diaz, o diferencial do estudo foi a decisão de optar pelo processo cumulativo, com a combinação das diferentes drogas.

"Tivemos a sorte de provar o conceito de que você precisa ter abordagens múltiplas se quiser diminuir a quantidade de células infectadas pelo HIV. Então atuamos em quatro frentes, com quatro intervenções diferentes", disse o pesquisador em entrevista ao Medscape.

"Simplesmente dividimos o estudo em vários braços, para saber o que iria funcionar e o que não iria funcionar. Achávamos que uma ou outra intervenção funcionaria melhor e então poderíamos excluir as que não funcionassem. O que aconteceu é que nenhuma das intervenções isoladas ou em dupla funcionou. Na hora que associamos todas, funcionou", acrescentou Dr. Diaz.

Cinco pacientes foram designados para o grupo VI, e receberam todas as estratégias terapêuticas combinadas. Dois estão livres do vírus pelos métodos de identificação viral disponíveis.

Reações adversas

Tanto o processo cumulativo, quanto o fato de os medicamentos administrados no estudo não implicarem interrupção do tratamento com os antirretrovirais, aumentam o risco de interação medicamentosa. Mas, de acordo com o Dr. Diaz, surpreendentemente, "a quantidade de reações adversas foi mínima".

"Não houve nenhuma reação adversa grave – nenhum evento adverso grau 3 ou 4. Foi muito mais tranquilo do que imaginávamos", afirmou. O pesquisador disse ainda que, "foi muito tranquilo com relação à segurança do estudo, isso foi uma coisa que chamou atenção da gente".

O Dr. Diaz mencionou que alguns pacientes apresentaram alterações do padrão de sono. E, que "pacientes que estavam tomando efavirenz na hora que começaram a o tomar dolutegravir relatam que voltaram a ter sonhos vívidos, que eles tinham no começo e nunca mais haviam tido".

"Durou praticamente o primeiro mês; isso aconteceu com duas pessoas. É interessante porque é uma coisa inesperada e que foi consistente, aconteceu com duas pessoas, que não se conhecem e uma não contou para a outra", disse.

Perspectivas imediatas e precauções

Há um longo percurso até a conclusão do estudo e a compreensão das contribuições concretas dele para o tratamento do HIV. Por ora, as iniciativas de associação das drogas junto com a vacina de células dendríticas e os bons resultados obtidos abrem possibilidades de tratamento antes desconhecidas.

Para o Dr. Diaz, a próxima etapa consiste em "prosseguir com o que funcionou". O pesquisador sugeriu o "roll-over" (a troca dos pacientes dos outros braços do estudo para o braço com melhores resultados) e também "conseguir mais candidatos", a fim de fazer um estudo de prova de conceito, explicou.

Além disso, a próxima fase contará com a participação de mulheres, não incluídas até o momento, decisão que aumentou a segurança do protocolo – já que toda a questão de teratogenicidade e toxicidade fetal ficou de fora –, mas que limitou a percepção sobre as possíveis repercussões do tratamento.

Em relação ao acompanhamento dos pacientes, este deverá ser feito por tempo indeterminado, em função da natureza da doença e também dos casos históricos, nos quais pacientes com remissão sustentada voltaram a ter replicação viral – a chance deste cenário não pode ser descartada pelo estudo.

O Dr. Diaz explicou que, além do controle da remissão, há a necessidade de acompanhar a viremia, "precisamos tomar muito cuidado com o retorno da viremia, o monitoramento deve ser muito mais próximo".  Por conta disso, a título de precaução, inicialmente o controle da carga viral está programado para ser feito em um intervalo considerado curto: a cada duas semanas. Segundo Dr. Diaz, o motivo de o acompanhamento precisar ser especialmente rigoroso neste momento está no fato de que o retorno da viremia poder levar à atividade da doença.

Ainda não é possível estabelecer um prazo, um limiar a partir do qual se possa afirmar que os pacientes que sororreverteram e não têm mais vírus identificável e estão livres das chances de reinfecção autóloga.

"Como aconteceu, por exemplo, com o bebê de Mississippi. Depois de um determinado período ele perdeu a capacidade de controlar o vírus. A criança simplesmente perdeu o controle da infecção", explicou.

"Os controladores de elite podem perder o controle e não sabemos exatamente o porquê, mas existe uma chance de os pacientes com remissão sustentada de forma natural voltarem a parecer com o que é uma pessoa que não tem essa remissão sustentada – voltarem a replicar".

Caminho a ser seguido

Convidado a comentar para o Medscape, o Dr. Luiz Antônio Alves de Lima, PhD, infectologista do Serviço de Doenças Infecciosas e Parasitárias do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, e professor-associado do Departamento de Medicina Preventiva da Faculdade de Medicina, ambos da Universidade Federal do Rio de Janeiro, afirmou que os resultados do estudo representam perspectivas que indicam o caminho a ser seguido.

"Pode não ser o caminho final, mas temos uma direção para seguir. Como aconteceu com alguns estudos de vacinas no passado", disse o especialista, que é presidente da Comissão Científica do VI Infecto Rio 2018.

Para o infectologista, que não participou do estudo, "o que aconteceu com o homem de Berlim precisava ser reproduzido, de modo que a gente pudesse reproduzir exatamente o que aconteceu".

Apesar da fase preliminar em que se encontra, as expectativas sobre o estudo são altas; "é um trabalho inicial, com poucos pacientes, mas é um trabalho genial, só tenho a parabenizar o Prof. Ricardo", afirmou Dr. Alves de Lima.

Antes da apresentação no congresso, o Medscape publicou detalhes sobre o estudo disponibilizados em primeira mão, junto com uma entrevista por e-mail concedida pelo Dr. Diaz.

O Dr. Ricardo Sobieh Diaz e o Dr. Luiz Antonio Alves de Lima informaram não possuir conflitos de interesses relacionados ao tema.

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