Novas descobertas em exames de neuroimagem mostram como o tetraidrocanabinol (THC, do inglês TetraHydroCannabinol), o componente psicoativo da Cannabis, atua no cérebro para tratar com eficácia a dor neuropática crônica.
Os resultados de um pequeno estudo randomizado, duplo-cego e cruzado mostram que o alívio da dor induzido pelo tetraidrocanabinol foi associado à diminuição da conectividade funcional entre o córtex cingulado anterior e o córtex sensorimotor.
"A principal mensagem deste artigo é que o tetraidrocanabinol, o componente psicoativo da Cannabis, parece exercer um efeito benéfico na dor neuropática crônica comprovada".
"Este efeito parece relacionado com a quebra da conectividade funcional entre regiões do cérebro que processam as diferentes dimensões que constroem a experiência da dor", disse ao Medscape o autor do estudo, Dr. Haggai Sharon, médico, que lidera a equipe de pesquisa de Consciência e Psicofarmacologia do Sagol Brain Institute em Tel Aviv (Israel).
O estudo foi publicado on-line em 05 de setembro no periódico Neurology.
Mecanismo desconhecido
Apesar de pesquisas anteriores terem mostrado que o tratamento da dor crônica continua sendo a principal indicação do uso medicinal da Cannabis, as alterações neurológicas subjacentes associadas ao benefício clínico ainda são desconhecidas.
O Dr. Sharon disse que os pesquisadores esperavam que esses mecanismos fossem "complexos e relacionados com grandes alterações no cérebro", porque os seres humanos apresentam naturalmente receptores de Cannabis em muitas partes do cérebro, como no córtex cingulado anterior.
Um estudo anterior por neuroimagem mostrou que o tetraidrocanabinol foi associado à diminuição da atividade do córtex cingulado anterior em participantes sadios.
Os pesquisadores do estudo supracitado observaram que as alterações periféricas por si só não poderiam explicar suficientemente as propriedades dissociativas do tetraidrocanabinol na dor, dando suporte ao papel do cérebro – e particularmente da amígdala – na modulação da melhora sensorial.
Para o estudo em tela, os pesquisadores recrutaram 17 pacientes com dor neuropática crônica nos membros inferiores (média de idade de 33 anos). Todos foram recrutados no Institute of Pain Medicine do Tel-Aviv Sourasky Medical Center, em Israel.
Os pesquisadores restringiram o estudo aos homens; as mulheres "foram excluídas devido às evidências de que as flutuações hormonais relacionadas com a menstruação podem alterar a sensibilidade à dor", observam.
Após as exclusões os pesquisadores avaliaram o efeito de uma dose única sublingual de tetraidrocanabinol ou placebo na pontuação pela escala visual analógica (VAS, do inglês Visual Analog Scale) e na conectividade cerebral do córtex cingulado anterior em repouso dos 15 participantes por meio de ressonância magnética funcional (RMf).
Os participantes preencheram o questionário sobre sensação de ansiedade (State-Trait Anxiety Inventory-State) e fizeram aferição da frequência cardíaca e da pressão arterial em cada sessão. Os voluntários também fizeram ressonância magnética nuclear em repouso sem nenhuma tarefa, seguida da administração de 0,2 mg/kg de óleo de tetraidrocanabinol ou placebo por via sublingual. A dose média de THC foi de 15,4 mg.
Os pesquisadores fizeram uma segunda ressonância magnética funcional cerca de duas horas após a administração de tetraidrocanabinol ou placebo. Após um período de descanso (washout)de três semanas, em média, os participantes passaram para o outro grupo da intervenção e repetiram o protocolo.
Os dados da ressonância magnética funcional foram obtidos com um aparelho de ressonância magnética 3T e os exame funcional foi feito pela obtenção de imagens ecoplanares ponderadas em T2.
Dr. Sharon e colaboradores também fizeram análises baseadas na teoria dos grafos, o que lhes permitiu examinar a interconectividade de 11 regiões cerebrais. Os pesquisadores analisaram: córtex cingulado anterior, amígdala, córtex somatossensorial secundário, córtex cingulado médio, e córtex pré-frontal dorsolateral, entre outros.
Pontuação da dor e achados de imagem alinhados
A diminuição da dor na classificação pela escala visual analógica informada após a administração do tetraidrocanabinol foi significativa em comparação com a pontuação obtida antes da intervenção (p < 0,05), bem como entre o THC e o placebo (p < 0,005). Por outro lado, a pontuação na escala visual analógica não diferiu significativamente antes e depois da administração do placebo.
Além disso, os pesquisadores descreveram redução da conectividade funcional entre o córtex cingulado anterior e o córtex sensorimotor, que se correlacionou às mudanças na classificação subjetiva da dor depois do tratamento com tetraidrocanabinol. Os autores também identificaram mudanças especificamente em três grupos no interior do córtex sensorimotor: o córtex somatossensorial secundário direito e esquerdo e o córtex motor direito.
Nenhuma dessas relações foi observada entre a pontuação da dor e a conectividade funcional dessas estruturas cerebrais após a administração do placebo.
Estimulados pelos resultados mostrando as alterações da conectividade entre essas regiões do cérebro, os pesquisadores extrapolaram o estudo para todas as regiões consideradas como parte da assim chamada "rede da dor crônica".
Os autores descreveram mudanças significativas na eficiência global do córtex do cíngulo médio entre as intervenções com tetraidrocanabinol e com placebo, por exemplo, novamente usando a análise baseada na teoria dos grafos.
Além da redução em toda a rede, a diminuição no aglomerado do córtex pré-frontal dorsolateral foi compatível com as pontuações mais baixas de dor após a administração de tetraidrocanabinol. Mais uma vez, essas alterações não foram observadas com o placebo.
A pontuação da ansiedade e a aferição da pressão arterial e da frequência cardíaca não se alteraram significativamente após a administração de tetraidrocanabinol em comparação ao placebo.
Novas perspectivas para a pesquisa de medicamentos
O tetraidrocanabinol pode proporcionar alívio ao interromper a sincronia e a integração entre o córtex cingulado anterior e as vias de processamento da dor do córtex sensorimotor.
"A relação entre a analgesia e uma substância que altera a mente e induz a dissociação clínica em muitos domínios é fascinante", disse o Dr. Sharon.
"Além disso, delinear esses mecanismos pode ajudar escolher e controlar melhor os efeitos colaterais para os pacientes (...) e impulsionar novas perspectivas para a pesquisa de analgésicos".
As descobertas atuais reforçam "o papel seminal dos aspectos não sensoriais da dor, como a construção da experiência de aversão que acompanha a dor, e oferecem uma nova perspectiva em termos de analgesia", disse o Dr. Sharon.
"Não se trata apenas de entorpecer as sensações, mas o tetraidrocanabinol também pode agir modulando o sofrimento subjetivo".
Curiosamente, a pesquisa também mostrou que quanto maior a conectividade funcional entre o córtex cingulado anterior e o córtex sensorimotor no início do estudo – antes da administração do tetraidrocanabinol – maior o benefício em termos de alívio da dor.
"Nossos resultados sugerem que essa conectividade funcional regional também pode servir para prever a extensão do alívio da dor promovido pelo tetraidrocanabinol", escrevem os pesquisadores.
"Essa foi uma grande e inesperada surpresa", acrescentou o Dr. Sharon.
"Caracterizar os fatores que preveem a resposta é, obviamente, de suma importância, já que a questão da escolha correta dos pacientes para a farmacoterapia na dor crônica é crucial".
Agora há indicação de realizar estudos maiores a fim de examinar a reprodutibilidade dos resultados, observam os pesquisadores. Os futuros ensaios clínicos também deverão examinar diferentes tipos de canabinoides, assim como recrutar pacientes com outras doenças além da dor radicular crônica, com o objetivo de determinar se os achados são específicos da dor neuropática ou se podem se aplicar a outros tipos de dor crônica.
"Pretendemos explorar ainda mais os indicadores de resposta de cada paciente, entender melhor a relação entre os efeitos dissociativos no processamento cognitivo emocional e sensorial e a analgesia clínica, e a relação desses processos com mecanismos regulatórios secundários autonômicos e homeostáticos", disse o Dr. Sharon.
Comentando as descobertas do Medscape, o Dr. Mark S. Wallace, professor de anestesiologia clínica e chefe da Divisão de Medicina da Dor no Departamento de Anestesiologia da University of California San Diego, descreveu as descobertas como "interessantes".
"Eu também estaria interessado em ver os efeitos de diferentes doses", disse o Dr. Wallace.
"Nós já mostramos que existe uma janela terapêutica para o tetraidrocanabinol no alívio da dor, com as doses mais altas na verdade piorando a dor e as doses mais baixas aliviando a dor", acrescentou o comentarista.
O estudo foi financiado por Yahel Foundation, Recanati New York, eMinistry of Science, Technology and Spacede Israel. O Dr. Haggai Sharon e o Dr. Mark S. Wallace informaram nã o possuir conflitos de interesses relevantes ao tema.
Neurology. Publicado on-line em 5 de setembro de 2018. Resumo
Citar este artigo: Cannabis para dor neural crônica: desvendado o mecanismo? - Medscape - 19 de setembro de 2018.
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