MUNIQUE — Drogas anti-hipertensivas e hipolipemiantes continuam a oferecer benefícios para a sobrevida a pacientes hipertensos mais de uma década após terem sido administrados, sugerem os resultados de um relatório de acompanhamento em longo prazo de um estudo histórico.
Pesquisadores conduziram uma análise de mais de 8.500 pacientes ingleses quase 16 anos após eles terem sido inscritos no Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT).
Eles demonstraram que pacientes tratados com um regime baseado no bloqueador de canal de cálcio amlodipina apresentaram uma redução de 29% na taxa de morte relacionada a acidente vascular cerebral (AVC) em comparação com aqueles que foram tratados com um regime baseado no betabloqueador atenolol, mesmo após apenas 5,5 anos de tratamento.
Entre pacientes alocados aleatoriamente para receber atorvastatina ou placebo, que foram tratados por 3,3 anos, o uso de estatinas foi associado a uma redução de 15% nas taxas de morte cardiovascular.
Resultados do estudo ASCOT Legacy, apresentados no congresso da European Society of Cardiology (ESC) 2018 e publicados simultaneamente no The Lancet, indicam que os benefícios do tratamento contra hipertensão e drogas hipoglicemiantes se acumulam com o tempo, mesmo após os pacientes terem completado o tratamento.
O Dr. Ajay Gupta, do William Harvey Research Institute, na Queen Mary University of London, no Reino Unido, que apresentou o estudo, disse ao Medscape que os achados têm "mensagens importantes" tanto para os médicos quanto para os pacientes.
Para os pacientes, os resultados irão "dar o encorajamento necessário para que eles continuem o tratamento" com as classes de drogas envolvidas no estudo, disse ele.
Para os médicos, eles confirmam o impacto do tratamento no longo prazo.
"Antes achávamos que iríamos ver benefícios; agora provamos que o tratamento é benéfico, principalmente em relação à mortalidade", disse o Dr. Gupta.
"A mortalidade é um resultado importante que temos, então eu acho que estas são coisas importantes."
Dr. Gupta acredita que os achados irão influenciar também as diretrizes para hipertensão.
"Existem centenas de milhares de pacientes que apresentam hipertensão e eles ouvem que todas as drogas são semelhantes", explicou ele.
"Não há dúvida que o controle da pressão arterial é importante, mas, considerando o mesmo nível de controle, todas drogas são iguais?"
"Nós provamos que isto não é verdade", disse ele.
Benefícios em longo prazo
O Dr. Gupta iniciou sua apresentação observando que os benefícios cardiovasculares em longo prazo já foram relatados em estudos de drogas anti-hipertensivas comparando tratamento ativo com placebo, e neles foram observadas diferenças significativas.
Entretanto, em alguns estudos mais recentes, foram analisados também os resultados em eventos cardiovasculares em longo prazo e mortalidade utilizando dois tipos de tratamento ativo.
Observando que alguns estudos de estatinas controlados por placebo sugeriram benefícios em longo prazo associados às drogas, o grupo decidiu analisar os resultados de mortalidade nos pacientes que tomaram parte do estudo ASCOT.
O estudo original envolveu 19.257 pacientes hipertensos com idades entre 40 e 79 anos, com ao menos três outros fatores de risco cardiovascular, recrutados entre 1998 e 2000.
Eles foram alocados aleatoriamente para tratamento com amlodipina, na dose de 5 mg a 10 mg, em conjunto com o inibidor de enzima conversora de angiotensina perindopril, na dose de 4 mg a 8 mg (de acordo com a necessidade), ou atenolol, na dose de 50 mg a 100 mg, acompanhado do diurético bendroflumetiazida, na dose de 1,25 mg a 2,5 mg, e de potássio, de acordo com a necessidade.
De acordo com o design do estudo, este braço de redução de pressão arterial (BPLA, da sigla em inglês para para blood pressure-lowering arm) foi interrompido após uma mediana de 5,5 anos, pois o novo tratamento com amlodipina preveniu mais AVCs e mortes do que o regime antigo baseado em betabloqueadores.
No braço de redução de lipídios (LLA, da sigla em inglês para lipid-lowering arm), 10.305 pacientes da coorte original que apresentavam concentração de colesterol total sem jejum de 6,5 mmol/L ou menos foram alocados aleatoriamente para tratamento adicional com atorvastatina, na dose de 10 mg, ou placebo.
Mais uma vez, o estudo foi interrompido após uma mediana de 3,3 anos após o tratamento com atorvastatina ter sido associado a redução significativa na taxa de infarto do miocárdio não-fatal e doença coronariana fatal.
Para o presente estudo ASCOT Legacy, os pesquisadores identificaram 8.580 pacientes do Reino Unido que haviam feito parte do ASCOT original. Todos haviam participado do BPLA e 4.605 haviam sido recrutados também para o LLA.
O grupo reuniu dados pós-estudo de mortalidade do Office for National Statistics e do General Register Office da Escócia, e todas as mortes foram adjudicadas independentemente.
Os dois grupos de tratamento, tanto do BPLA quanto do LLA, eram equilibrados em relação às características de base; a idade média foi de 64 anos, e de 81% a 87% dos pacientes eram do sexo masculino.
A pressão arterial média foi de 162/92 mmHg e o nível médio de colesterol total foi de 5,5 a 5,9 mmol/L.
Durante um período médio de acompanhamento de 15,7 anos, 38,1% dos pacientes alocados para tratamento com amlodipina e 38,4% daqueles alocados para tratamento baseado em atenolol do BPLA haviam morrido.
Além disso, 37,3% dos pacientes alocados para atorvastatina e 29,5% daqueles alocados para placebo também haviam morrido no LLA durante o período de acompanhamento. No geral, 36,9% das mortes foram por causa cardiovascular.
A análise levou em conta idade, sexo, etnicidade, status sócio-econômico, índice de massa corporal (IMC), pressão arterial sistólica, colesterol total, diabetes, história de tabagismo e outras comparações de tratamento, e não revelou diferença geral na mortalidade por todas as causas entre tratamentos no BPLA, com uma hazard ratio (HR) de 0,97 (intervalo de confiança, IC, de 95%, 0,90 - 1,04; p = 0,34).
Também não houve diferença nas taxas de mortalidade cardiovascular, com HR de 0,90 (IC de 95%, 0,81 - 1,01; p = 0,078), e de morte cardiovascular, com HR de 0,88 (IC de 95%, 0,73 - 1,07; p = 0,22).
Entretanto, o tratamento baseado em amlodipina foi associado a um número de mortes significativamente menor por AVC do que com o tratamento baseado em atenolol, com uma HR ajustada de 0,71 (IC de 95%, 0,53 - 0,97; p = 0,030).
No LLA, não houve, mais uma vez, diferenças significativas entre os tratamentos em termos de mortalidade por todas as causas, com HR de 0,92 (IC de 95%, 0,64 - 1,01; p = 0,091) e morte cardiovascular, com HR de 0,78 (IC de 95%, 0,58 - 1,04; p = 0,088).
Também não houve diferença significativa nas mortes por acidente vascular cerebral entre os dois grupos de tratamento no LLA, com HR de 1,02 (IC de 95%, 0,67 - 1,55; p = 0,92).
Entretanto, houve uma redução significativa nas taxas de morte cardiovascular entre pacientes alocados para receber atorvastatina em comparação com aqueles que receberam placebo, com HR de 0,85 (IC de 95%, 0,72 - 0,99; p = 0,039).
Analisando especificamente os pacientes do BPLA que não tomaram parte no LLA (não-LLA), o grupo observou que pacientes alocados para o tratamento baseado em amlodipina apresentaram um número significativamente menor de mortes de causa cardiovascular do que aqueles que receberam tratamento baseado em atenolol, com HR de 0,79 (IC de 95%, 0,67 - 0,93; p = 0,005).
Além disso, eles observaram uma interação significativa entre os dois tratamentos anti-hipertensivos, e se os pacientes foram ou não alocados para o LLA (p = 0,022 para interação).
O Dr. Gupta concluiu que os achados "confirmam os benefícios em longo prazo do tratamento com estatinas na redução de mortes cardiovasculares, mesmo após 13 anos do fim do estudo."
Ele acrescentou que os achados do grupo não-LLA, que apresentavam um risco de base maior, salientam os "benefícios em longo prazo do tratamento anti-hipertensivo em tais pacientes."
Registros são necessários
Em um comentário que acompanha os resultados publicados, Suzanne Oparil, da University of Alabama, em Birmingham, e Richard H. Fu, da University of South Alabama, em Mobile, ambos nos Estados Unidos, disseram que uma "limitação importante" do estudo foi a falta de dados de resultados não-fatais ou de uso de drogas anti-hipertensivas ou hipolipemiantes após o término do estudo.
Isto, escrevem eles, faz com que seja "impossível atribuir quaisquer efeitos benéficos apenas aos tratamentos fornecidos durante a fase ativa do tratamento."
"Além disso, a falta de informação sobre o uso de medicações utilizadas no ASCOT após o fim dele faz com que não possa ser possível tirar conclusões sobre os alegados efeitos em longo prazo."
Consequentemente, ambos autores argumentam que o estudo "ressalta a necessidade de se estabelecer registros para permitir a análise em longo prazo de morbidade e mortalidade nos participantes envolvidos em estudos randomizados controlados de intervenções para doença cardiovascular."
Eles apelam ainda para a maior disseminação do uso de prontuários eletrônicos acompanhada do estabelecimento de regulação em nível nacional "para assegurar que dados de alta qualidade estão sendo registrados e que são facilmente acessíveis."
"Com tais informações, os estudos de legado podem coletar achados mais significativos, ao estudar pacientes categorizados em diferentes grupos baseado em variáveis pós-estudo ou pré-acompanhamento."
Feito extraordinário
A Dra. Ann Marie Navar, professora-adjunta de medicina da Duke University School of Medicine, em Durham, na Carolina do Norte (EUA), que não esteve envolvida no estudo, concordou com estes pontos, mas enfatizou a façanha de realizar tal acompanhamento.
Ela disse ao Medscape: "podemos criticar que não foram analisados resultados não-fatais, mas o fato deles terem sido capazes de realizar um estudo de mortalidade em longo prazo em milhares de pacientes é extraordinário."
Ela acrescentou que isto é uma "boa demonstração de como utilizar dados coletados para outros propósitos para pesquisa – é uma boa aplicação de evidências do mundo real combinadas com um estudo clínico para analisar resultados de longo prazo."
Em relação aos achados, a Dra. Ann Marie disse que "não é surpresa que o tratamento com hipolipemiantes tipo estatinas funciona" e que o estudo "realmente argumenta a favor da identificação precoce de pacientes para tratamento."
"A parte que o estudo não responde é: o que teria acontecido se todo mundo tivesse continuado o tratamento de forma prolongada?", questionou ela.
"Onde existe uma lacuna na literatura, nós sabemos que existe um efeito de legado de alguns anos de tratamento, mas qual é o efeito em longo prazo do tratamento prolongado?"
"Eu acho que os potenciais benefícios em nível populacional são provavelmente multiplicados quando você trata a população por períodos de tempo mais longos."
Ela ressaltou que, em vez dos três anos de tratamento que os pacientes receberam no ASCOT, os pacientes do mundo real estão sendo tratados por 30 anos ou mais.
"Então acho que o que estamos testemunhando com este estudo é uma pequena amostra do benefício do tratamento com estatinas, mas ainda temos de quantificar o benefício do tratamento prolongado. Nós sabemos apenas que o tratamento de curta duração tem efeito em longo prazo."
Entretanto, em vez de focar apenas nos registros, como sugerido no editorial, a Dra. Ann Marie acredita que há espaço para uma abordagem híbrida entre estudos clínicos e registros, tais como o presente estudo.
Assim como os editorialistas, a Dra. Ann Marie gostaria de ver dados de objetivos não-fatais e, com esta finalidade, Dr. Gupta e colegas estão conduzindo uma análise que deve ser divulgada em 2019.
"Isto vai ser muito interessante porque, se estamos vendo diferença na mortalidade por AVC, o que está acontecendo com os eventos de acidente vascular cerebral?", disse a Dra. Ann Marie.
"Ou, se estamos vendo diferenças na mortalidade cardiovascular no braço da atorvastatina, o que estará acontecendo para eventos não-fatais cardiovasculares?"
Ela acredita que as diferenças de mortalidade vistas neste estudo podem ser "só a ponta do iceberg" em termos de benefícios.
De maneira geral, a Dra. Ann Marie disse que o estudo informa aos médicos "os benefícios que pacientes irão ter no curso da vida, e então ele reforça a necessidade de identificar indivíduos para o tratamento precocemente, ao menos enquanto eles têm indicação de tratamento."
Ela acrescentou que também há o lembrete de que talvez betabloqueadores não devam ser o tratamento de primeira-linha para hipertensão sem comorbidades.
O aspecto inovador do estudo é que "ele permite aos médicos motivar seus pacientes a manterem a medicação, pois estarão se ajudando no futuro, a viver mais e, esperamos, de forma mais saudável, se pudermos ver tais dados", concluiu a Dra. Ann Marie.
O estudo ASCOT original foi liderado pelos pesquisadores com subsídios da Pfizer. O programa ASCOT Legacy foi liderado pelos pesquisadores e em parte patrocinado por subsídios da Pfizer ao Imperial College London e à Foundation for Circulatory Health. O Dr. Gupta relata ter recebido honorários de Servier, fora do presente trabalho. O Dr. Gupta tem sido patrocinado por Barts Charity e pelo William Harvey Research Institute. Outros autores também declaram vários conflitos de interesse. Suzanne Oparil relata ter recebido honorários pessoais de Actelion Pharmaceuticals/George Clinical e ROX Medical; subsídios de Vascular Dynamics, Bayer e Novartis; e honorários pessoas de 98point6, Novo Nordisk e Pfizer, todos fora do trabalho comentado aqui. Suzanne tem colaborado em uma revisão com Neil Poulter, que é autor do relatório estudo ASCOT Legacy. Richard H. Fu não relata conflitos de interesses relevantes.
Congresso da European Society of Cardiology (ESC) 2018. Resumo 1327. Apresentado em 27 de agosto de 2018.
Lancet. Publicado on-line em 26 de agosto de 2018. Resumo, Comentário
Citar este artigo: ASCOT Legacy: benefícios para a sobrevida em longo prazo ao baixar pressão arterial e lipídios - Medscape - 14 de setembro de 2018.
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