MUNIQUE — Um regime antiplaquetário prolongado de ticagrelor isolado, acompanhado de ácido acetilsalicílico (AAS) apenas pelos primeiros 30 dias após colocação de stent não demonstrou superioridade sobre o tratamento convencional no estudo GLOBAL LEADERS.
O estudo foi apresentado no congresso da European Society of Cardiology (ESC) 2018 pelo Dr. Patrick Serruys do Erasmus Medical Center, em Rotterdam, nos Países Baixos, e simultaneamente publicado no periódico The Lancet.
No estudo, a combinação de ticagrelor com AAS (este apenas por um mês) seguido de 23 meses de ticagrelor isolado não foi superior ao tratamento padrão de um ano com dois agentes antiplaquetários seguidos de um ano de AAS isolado em termos do objetivo composto de mortalidade por todas as causas ou novo infarto do miocárdio com onda Q aos dois anos. Sangramento grave foi semelhante entre os dois grupos.
Entretanto, no acompanhamento de um ano houve uma clara redução do objetivo primário no grupo do ticagrelor, e houve uma questão com adesão ao mesmo durante o segundo ano; isto pode ter contribuído para o resultado menos impressionante aos dois anos, observou o Dr. Serruys.
"A ideia por trás deste conceito foi tentar substituir o AAS por prevenção secundária por meio de uma droga mais específica e confiável para tratamento antiplaquetário", disse o Dr. Serruys ao Medscape.
"O AAS tornou-se o tratamento clássico para todos com doença cardíaca – a combinação de AAS e outras drogas antiplaquetárias na área de intervenção percutânea coronariana e colocação de stents foi um acidente histórico. Mas o AAS é bastante inespecífico e causa muito sangramento", disse ele.
"Acreditamos que se uma droga antiplaquetas potente como o ticagrelor for usada, pode ser possível interromper o AAS."
"Nós estávamos muito próximos de mostrar superioridade", acrescenta o Dr. Serruys.
"O limite superior do intervalo de confiança de 95% era 1,01. Se tivéssemos parado em um ano poderíamos ter tido um resultado positivo. Mas o ticagrelor não vai conseguir aprovação para isso com base neste estudo, infelizmente, já que um ano não era o objetivo primário. De modo geral, nossos resultados não suportam a modificação da prática clínica convencional e precisamos de dados mais convincentes."
O debatedor Dr. Adnan Kastrati, do Deutsches Herzzentrum, em Munique (Alemanha), descreveu o GLOBAL LEADERS como "um estudo bem desenhado e bem conduzido."
"É um estudo formalmente negativo que poderia ter tido um impacto positivo no valor geral do tratamento com ticagrelor em pacientes com doença arterial coronariana e intervenção coronariana percutânea", acrescentou o Dr. Kastrati.
Comentando os achados para o Medscape, o Dr. Freek Verheugt, do OLVG Amsterdam, nos Países Baixos, que foi presidente do comitê de monitoramento de segurança de dados do estudo, disse: "acredito que usar um tratamento antiplaquetário forte como ticagrelor sem AAS é uma boa estratégia. Mas este estudo foi provavelmente um pouco complicado demais."
Os pesquisadores estavam tentando responder a três perguntas, disse ele: (1) Podemos eliminar o AAS do plano de tratamento? (2) Podemos usar ticagrelor também para pacientes estáveis (o estudo incluía tanto pacientes estáveis quando instáveis)? (3) Podemos estender o ticagrelor por dois anos?
"E todos eles tinham um objetivo bastante difícil – mortalidade por todas as causas e infarto com onda Q", disse o Dr. Verheugt.
"Tentar alcançar todos estes foi corajoso, mas talvez um pouco ambicioso demais para um estudo com patrocínio limitado. Eles tiveram pouca sorte – estavam muito perto de demonstrar a superioridade."
"Pelos dados, fica parecendo que um ano de ticagrelor é suficiente. Se eles tivessem interrompido o estudo após um ano, ele teria sido altamente positivo. O estudo foi aberto e os médicos pararam de usar o ticagrelor no segundo ano."
Não foram vistos problemas com segurança, o que foi "muito tranquilizador", acrescentou ele.
"Acredito que quando usamos ticagrelor ou prasugrel, são drogas antiplaquetárias tão potentes que não precisamos de AAS. Esta é minha opinião pessoal", concluiu Dr. Verheugt.
"Mas precisamos dos dados para ter a confirmação disso. Outros estudos irão sem dúvida surgir, com um período de acompanhamento mais curto e com desenho duplo-cego, para que os médicos tenham maior probabilidade de continuar o tratamento experimental por todo o período."
O estudo envolveu 15.968 pacientes submetidos a intervenção coronariana percutânea (ICP) com um stent A9 eluidor de biolimus para doença coronariana estável ou síndromes coronarianas agudas.
Eles foram alocados aleatoriamente, de forma aberta, para 75 mg a 100 mg de AAS diário mais 90 mg de ticagrelor duas vezes ao dia por um mês, seguidos de 23 meses de ticagrelor isolado (braço experimental), ou tratamento padrão com duas drogas antiplaquetárias com 75 mg ou 100 mg de AAS diário mais 75 mg de clopidogrel diários (para pacientes com doença arterial coronariana estável) ou 90 mg de ticagrelor duas vezes ao dia (para pacientes com síndromes coronarianas agudas) por 12 meses, seguidos de AAS isolado por 12 meses (braço controle).
O objetivo primário (um composto de mortalidade por todas as causas ou novo infarto com onda Q aos dois anos) ocorreu em menor número de pacientes no grupo experimental, mas este achado não alcançou significado estatístico. Não houve diferença em relação a sangramento grave, que foi o objetivo de segurança principal.
Tabela. GLOBAL LEADERS: resultados principais aos dois anos
| Objetivo | Grupo experimental (%) | Grupo controle (%) | Razão de risco (intervalo de confiança de 95%) | Valor de p |
|---|---|---|---|---|
| Morte ou novo infarto com onda Q | 3,81 | 4,37 | 0,87 (0,75 - 1,01) | 0,073 |
| Sangramento classificado como grau 3 ou 5 pelo Bleeding Academic Research Consortium | 2,04 | 2,12 | 0,97 (0,78 - 1,20) | 0,77 |
A adesão ao ticagrelor foi um problema, particularmente no segundo ano do estudo.
No primeiro ano, 18% dos pacientes do grupo experimental e 15% daqueles do grupo controle com síndrome coronariana aguda (e assim recebendo ticagrelor) não aderiram à droga. Ao final do segundo ano – que foi uma comparação da monoterapia com ticagrelor (braço experimental) com monoterapia com AAS (controle) – 22% dos pacientes no grupo experimental haviam interrompido o tratamento com ticagrelor comparados com 7% dos controles que haviam parado de tomar AAS.
A razão mais comum para interrupção do ticagrelor foi a ocorrência de dispneia, um efeito colateral conhecido do droga.
O Dr. Serruys comentou: "Toda vez que houve um evento como outra ICP, sangramento ou dispneia, o médico supostamente deveria recomeçar o tratamento em 30 dias, mas isto muitas vezes não ocorreu, então a adesão caiu no braço do ticagrelor. E mais, já que este era um estudo aberto, os médicos sabiam qual tratamento o paciente estava recebendo e podem ter pensado que era desnecessário continuar o ticagrelor no segundo ano."
Em um comentário de acompanhamento no The Lancet, o Dr. Deepak Bhatt, do Brigham and Women's Hospital, em Boston (EUA), observou que estratégias para diminuir a duração ou a intensidade do tratamento antiplaquetário duplo são interessantes para diminuir o risco de sangramento.
O Dr. Bhatt disse que, apesar de não ser recomendado que se mude a prática com base nos resultados deste estudo, isso não significa que o tratamento atualmente recomendado não possa ser melhorado.
"A melhor forma de otimizar o equilíbrio entre redução de risco de eventos isquêmicos e prevenção do risco de sangramento pode ser a utilização de ensaios biológicos ou escores simples de risco para estabelecer a intensidade e a duração ideais do tratamento antitrombótico em pacientes individuais", sugere ele.
"Sendo assim, a área de tratamento individualizado permanece promissora para pesquisas."
O estudo GLOBAL LEADERS foi iniciado por pesquisadores e patrocinado pelo European Clinical Research Institute, que recebeu patrocínio de Biosensors International, AstraZeneca, e Medicines Company. Dr. Serruys relata ter recebido honorários pessoais de Abbot Laboratories, AstraZeneca, Biotronik, Cardialysis, GLG Research, Medtronic, Sino Medical Sciences Technology, Société Europa Digital Publishing, Stentys France, Svelte Medical Systems, Philips/Volcano, St Jude Medical, Qualimed, e Xeltis, não relacionados a este estudo. Os conflitos de interesso do Dr. Bhatt estão disponíveis com a publicação do Lancet.
Congresso da European Society of Cardiology (ESC) 2018. Apresentado em 27 de agosto de 2018.
Lancet. Publicado on-line em 27 de agosto de 2018. Resumo. Comentário
Citar este artigo: Tratamento prolongado com ticagrelor isolado após colocação de stent não atinge objetivo - Medscape - 5 de setembro de 2018.
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