ARRIVE: ácido acetilsalicílico diário não reduz risco cardiovascular na profilaxia primária

Steve Stiles, equipe Medscape

Notificação

4 de setembro de 2018

A administração de ácido acetilsalicílico (AAS) na dose diária de 100 mg não reduziu o risco de eventos cardiovasculares (CV) ou cerebrovasculares em longo prazo em um estudo que randomizou mais de 12.000 adultos não diabéticos com vários fatores de risco cardiovasculares, mas sem história de eventos cardiovasculares. O risco de acidente vascular cerebral também não diminuiu.

Na análise primária por intenção de tratar (ITT, do inglês Intention to Treat) do estudo, 4,29% das pessoas designadas para tomar AAS e 4,48% dos participantes no grupo do placebo chegaram ao desfecho primário de morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio (IAM), angina instável, acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório (AIT) em uma média de cinco anos. A hazard ratio (HR) ajustada do AAS vs. placebo foi de 0,96 (intervalo de confiança, IC, de 95%, de 0,81 a 1,13; p = 0,604).

O AAS também não mostrou ter efeito importante em nenhum dos componentes individuais do desfecho primário. Mas o uso diário de ácido acetilsalicílico foi associado a mais casos de hemorragia gastrointestinal, embora estes eventos tenham ocorrido pouco no estudo, em menos de 1% em ambos grupos. A HR foi de 2,11 (IC de 95%, de 1,36 a 3,28; p = 0,0007). Casos de AVC hemorrágico também foram raros, com uma taxa de 0,13% no grupo do AAS e de 0,18% entre os controles.

O ensaio clínico Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events ( ARRIVE ), iniciado há uma década, procurou responder a perguntas de longa data sobre se o ácido acetilsalicílico é cardioprotetor na prevenção primária, neste caso em pacientes com risco cardiovascular moderado.

Como descrito pelo Dr. J. Michael Gaziano, do Brigham and WomenHospital, em Boston, Massachusetts (EUA), a ausência de efeito do AAS provavelmente decorre do fato de o ensaio clínico ter sido feito com o que acabou sendo uma população de menor risco do que o previsto.

O estudo teve como objetivo recrutar uma coorte de risco moderado, e as calculadoras de risco aplicadas às pessoas que ingressaram no estudo estimaram o risco cardiovascular em 10 anos como sendo de 17,3%. No entanto, a média observada de ocorrência de eventos em 10 anos de foi abaixo de 9%, observou o Dr. Gaziano.

Além disso, qualquer diferença de desfechos que possa ter surgido entre os dois grupos provavelmente foi diluída pelo dinamismo e pela evolução do pano de fundo da terapêutica cardiovascular ao longo do estudo, disse o Dr. Gaziano ao Medscape.

Nos estudos anteriores sobre o ácido acetilsalicílico na profilaxia primária, muitos dos quais realizados nos anos 80 e 90, disse o Dr. Gaziano, "quando um paciente tinha quadro de angina ou ataque isquêmico transitório, não era uma conduta comum iniciar o ácido acetilsalicílico". No momento em que ARRIVE foi feito, o AAS tornou-se uma prática terapêutica muito mais comum.

"Nós temos tratamentos muito melhores para a doença aterosclerótica agora do que tínhamos nesses estudos antigos sobre o ácido acetilsalicílico", concordou o Dr. John GF Cleland, do Imperial College London do Reino Unido, falando com o Medscape.

O Dr. Cleland, que não participou ARRIVE mas é um franco oponente do AAS para a prevenção primária cardiovascular, não se disse surpreso com o perfil de baixo risco dos participantes do estudo, que se inscreveram em uma era de "bons anti-hipertensivos" e terapia generalizada com estatinas.

"Quando você tiver controlado os lipídios, e tiver compensado a hipertensão, eu realmente não tenho certeza do papel que resta para a ácido acetilsalicílico", disse o Dr. Cleland.

Esclarecendo para dialogar

Nos últimos anos, as diretrizes cardiovasculares destacaram o risco previsto para o paciente ao recomendar tratamentos farmacológicos, como uso de estatinas ou anti-hipertensivos, disse o Dr. Gaziano. Uma lição do ARRIVE é que a recomendação de ácido acetilsalicílico para a prevenção primária deve ser feita de acordo com um "um cálculo complexo contendo estimativas de risco cardiovascular, potencial risco de câncer e risco de sangramento", disse o médico.

"Acredito que existam pacientes cujo cálculo de risco é suficiente para indicar o AAS como parte do arsenal terapêutico", disse o Dr. Gaziano.

"O uso de ácido acetilsalicílico continua sendo uma decisão que deve ser feita por meio de uma conversa pormenorizada entre o paciente e o médico".

Mas dada a pletora de estudos analisando o tratamento com ácido acetilsalicílico para a doença cardiovascular e a sua prevenção já há décadas, depois do ARRIVE, "não creio que a conversa geral entre médico e paciente vá mudar significativamente".

Dr. Gaziano apresentou o ARRIVE no European Society of Cardiology (ESC) 2018 , e é o primeiro autor da publicação correspondente no periódico Lancet.

O estudo reforça que a decisão de continuar com a profilaxia com ácido acetilsalicílico "deve ser entre o paciente e o médico, de acordo com o perfil de risco do paciente. Por isso, trata-se de uma decisão individualizada", concordou o Dr. Fausto J. Pinto, médico da Escola de Medicina da Universidade de Lisboa, em Portugal, que não participou do estudo, comentando-o em um briefing sobre o ensaio clínico para a imprensa.

No briefing à imprensa, o Dr. Stephan Achenbach, médico da Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, na Alemanha, concordou que o ARRIVE endossa a abordagem individualizada ao considerar o ácido acetilsalicílico na prevenção primária.

Pode haver uma certa noção entre os "cardiologistas e adeptos da prevenção bem informados" de que o AAS foi usado "com excessiva liberalidade" no passado, disse Dr. Achenbach. O ARRIVE pode sugerir que é hora de encarar o ácido acetilsalicílico "de modo mais individualizado, e talvez voltar a ser um pouco mais positivo sobre o AAS na prevenção primária – quando feita da maneira correta".

Questões sem resposta

O grande estudo randomizado "em última análise, não abordou o papel do ácido acetilsalicílico nos pacientes com risco de doença cardiovascular pelo menos moderado, porque o estudo foi feito principalmente com pacientes de baixo risco", escreveram o Dr. Davide Capodanno, médico no Policlinico Vittorio Emanuele em Catania, Sicília (Itália) e o Dr. Dominick J. Angiolillo, médico do University of Florida College of Medicine, em Jacksonville, no editorial que acompanha o estudo.

Ainda assim, "o estudo ARRIVE traz mensagens muito importantes. Primeiro, as observações gerais replicam as de estudos anteriores testando o uso do AAS para a prevenção primária em pacientes com baixo risco de doença cardiovascular", escrevem os editorialistas.

"Por um lado, estes achados do estudo reforçam recomendações contra o uso do ácido acetilsalicílico nestes casos, mas, por outro lado, deixam sem resposta o papel dele na prevenção primária para os pacientes sem diabetes com risco pelo menos moderado de doença cardiovascular".

O ARRIVE recrutou 12.546 mulheres com pelo menos 60 anos de idade e homens com pelo menos 55 anos de unidades de atendimento primário em Alemanha, Itália, Irlanda, Polônia, Espanha, Reino Unido e Estados Unidos de julho de 2007 a novembro de 2016.
Os participantes precisavam ter de dois a quatro fatores de risco cardiovascular, como dislipidemia, tabagismo atual, hipertensão arterial sistêmica ou história familiar de doença cardiovascular, independentemente do tratamento que pudessem estar fazendo. As pessoas com alto risco de sangramento ou com diabetes foram excluídas.

Análise pelo protocolo vs. análise por intenção de tratar

Embora a análise por intenção de tratar retrate a mensagem primária do estudo, o Dr. Gaziano disse que ele e seus colaboradores fizeram grande parte da análise pré-especificada pelo protocolo de todos os pacientes com adesão de pelo menos 60% à sua indicação de tratamento, fosse este o AAS (N = 3.790) ou o placebo (N = 3.912).

Mesmo na análise pelo protocolo, a ácido acetilsalicílico teve menos significado estatístico para o desfecho primário composto, com uma HR de 0,81 (IC de 95%, de 0,64 a 1,02; p =, 076). Mas houve reduções significativas do risco de qualquer infarto agudo do miocárdio em 0,53 (IC de 95%, de 0,36 a 0,79; p = 0,0014) e de infarto agudo do miocárdio não fatal de 0,55 (IC de 95%, de 0,36 a 0,84; p = 0,0056).

"Eu não estou contando com a análise pelo protocolo como resposta definitiva. Estou avaliando isso por algumas ideias de por que os resultados são um pouco diferentes de um estudo que conhecemos muito bem, o  Physicians' Health Study ", disse o Dr. Gaziano, quando entrevistado.

Esse estudo dos anos 80, que distribuiu aleatoriamente mais de 22.000 profissionais de saúde para receber 325 mg de AAS em dias alternados ou placebo, e constatou uma notória redução de 44% do risco de infarto agudo do miocárdio (p < 0,001).

Além disso, após centenas de ensaios clínicos com ácido acetilsalicílico, nenhum estudo isolado irá mudar radicalmente a conduta, disse; a análise pelo protocolo ajudará a comparar o ARRIVE a outros estudos.

"Todos os ensaios clínicos devem ser interpretados no contexto de seu escopo e, nesse caso, temos cerca de quatro décadas de informações pregressas que precisamos integrar".

O Dr. Alex C. Spyropoulos, médico do Lenox Hill Hospital, em Nova York, indicou que uma análise pelo protocolo pode fazer mais sentido para um ensaio clínico sobre o ácido acetilsalicílico do que para um ensaio clínico de um medicamento não aprovado. A análise por intenção de tratar é o melhor padrão indicado para avaliar um agente que ainda é experimental, mas para uma substância amplamente disponível como o ácido acetilsalicílico, a análise pelo protocolo pode fornecer informações úteis.

"Se for um medicamento experimental comparado a algum outro já disponível, então acho que há diferentes expectativas em relação às análises de acordo com o protocolo vs. por intenção de tratar", disse ao Medscape o Dr. Spyropoulos, que não participou do ARRIVE.

O Dr. Cleland não parece acreditar no valor alegado de uma análise pelo protocolo e o considera emblemático de um problema mais difundido.

"A apresentação dos dados sobre o ácido acetilsalicílico é sempre tendenciosa", disse.

"Acredito que é bom para eles mostrar a análise pelo protocolo, mas, no final, as conclusões estão corretas: não há benefícios com o uso de ácido acetilsalicílico". Ou, acrescentou o Dr. Cleland: "se esses benefícios existirem, são tão pequenos que, por que não nos voltamos para algo mais útil?".

O estudo ARRIVE foi apoiado pela Bayer. "Todos os membros votantes do Comitê Executivo do ARRIVE", que incluiu o Dr. Gaziano, receberam honorários da Bayer durante o estudo. As revelações de conflitos de interesse para os outros autores estão no relatório.O Dr. Capodannoinforma receber honorários de palestras e consultorias das empresas AstraZeneca e Bayer.Dr. Angiolilloinforma receber honorários de consultoria ou honorários de Amgen, Aralez, AstraZeneca, Bayer, Biosensors, Bristol-Myers Squibb, Chiesi, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, Janssen, Merck, PLx Pharma, Pfizer, Sanofi e da The Medicines Company; pagamento pela participação em atividades de revisão de  CeloNova e St Jude Medical; e pagamentos institucionais de subvenções de Amgen, AstraZeneca, Bayer, Biossensores, CeloNova, CSL Behring, Daiichi-Sankyo, Eisai, Eli Lilly, Gilead, Janssen, Matsutani Chemical Industry Co., Merck, Novartis, Osprey Medical e Renal Guard Solutions.

Congresso da European Society of Cardiology (ESC) 2018. Lancet. 26 de agosto de 2018. Resumo, Editorial

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