Munique — Detalhes completos do estudo dos desfechos cardiovasculares CAMELLIA-TIMI 61 com a lorcaserina (Belviq™, Eisai) contra a obesidade foram apresentados no congresso da European Society of Cardiology (ESC) 2018 e simultaneamente publicados no periódico New England Journal of Medicine.
Somado a uma estratégia de dieta e exercício, o medicamento promoveu discreta perda ponderal em comparação com o placebo e não aumentou o risco de evento adverso cardíaco maior (MACE, do inglês Major Adverse Cardiovascular Event) no estudo, que durou em média 3,3 anos, e foi feito com 12.000 participantes com sobrepeso e obesidade e doença cardiovascular comprovada, diabetes tipo 2 ou fatores de risco cardiovascular.
"Foi seguro; esta é a primeira vez, em um ensaio clínico com desfechos rigorosos que conseguimos demonstrar segurança cardiovascular (...) para um medicamento de perda ponderal", disse a primeira autora, Dra. Erin A. Bohula, do Brigham and Women's. Hospital, em Boston, Massachusetts (EUA), apresentando os achados do estudo durante uma coletiva de imprensa.
Isso respalda o papel da lorcaserina "como complemento à modificação do estilo de vida para o controle ponderal prolongado, mesmo entre os pacientes de alto risco cardiovascular", observou a pesquisadora.
Vale ressaltar que a incidência de diabetes de início recente foi 19% menor no grupo do tratamento ativo do que no grupo do placebo entre aqueles que tinham pré-diabetes ao início do estudo (cerca de um terço da população do estudo). A Dra. Erin disse: "Não temos certeza se isso é apenas devido à perda ponderal" ou se a lorcaserina tem outros efeitos metabólicos. Detalhes completos desses aspectos do estudo serão apresentados na reunião da European Association for the Study of Diabetes (EASD) em Berlim, em 4 de outubro, disse a autora.
Nas perguntas realizadas durante a sessão de linha direta após a apresentação, a Dra. Erin admitiu que a equipe estava um pouco decepcionada por não ter constatado benefícios cardiovasculares com o uso da lorcaserina. Dada a perda de peso líquido de 2,8 kg com a lorcaserina em comparação com o placebo em um ano no ensaio clínico, "esperávamos ver alguma eficácia", disse a pesquisadora.
No entanto, a autora ressaltou que, enquanto "a dieta e o exercício ainda são os pilares da estratégia de perda ponderal", os medicamentos para tratar a obesidade "são os adjuntos recomendados às modificações do estilo de vida".
Embora a perda ponderal com este medicamento seja reconhecidamente apenas "modesta", a lorcaserina fez mais do que triplicar a chance de perder 5% ou mais do peso, ou de 10% ou mais do peso, e seus efeitos perduraram durante os três anos do estudo. Isso é "novidade", de modo que, em geral, o medicamento "até certo ponto mexe nos números da balança", indicou a pesquisadora.
Medicamentos para perda ponderal são pouco usados; agora isso vai mudar?
Como pano de fundo a Dra. Erin explicou aos jornalistas reunidos que, em geral, o uso de medicamentos para emagrecer "é bem restrito, dada a história de retirada do mercado de vários medicamentos contra a obesidade, então este é um "assunto delicado", com grande relutância dos médicos em prescrever essas substâncias.
De fato, em uma enquete feita logo antes da sessão de "linha direta" (hotline session), apenas 14% da audiência disseram que "em certos casos lançam mão do tratamento farmacológico para reduzir o peso dos pacientes obesos", e outros 4% disseram fazer isso "com frequência".
Agora que a segurança em termos de eventos cardiovasculares está comprovada, isso deve incentivar mais médicos e pacientes a quererem usar a lorcaserina no futuro, disse a Dra. Erin.
Após a apresentação, 26% dos que responderam no congresso disseram que "considerariam com mais frequência o tratamento farmacológico para a perda de peso", enquanto 41% disseram que os resultados do CAMELLIA-TIMI 61 ainda não os estimulam a usar mais remédios para obesidade, e 33% disseram que são necessários "mais dados".
Debatedor do estudo, o Dr. Peter M. Nilsson, da Lunds Universitet em Malmö (Suécia), não tinha muita certeza, e disse que os resultados do CAMELLIA-TIMI 61 são de um estudo "impressionante", e fornecem "dados de segurança muito necessários" sobre um medicamento contra a obesidade.
No entanto, embora a segurança "seja boa, precisamos de algo mais". Dr. Nilsson comparou os resultados aos "da história dos inibidores da DPP-4 (dipeptidil peptidase-4)" no diabetes tipo 2, que, apesar de eficazes e seguros, em sua maioria não demonstraram benefícios cardiovasculares.
No editorial que acompanha o artigo publicado, a Dra. Julie R. Ingelfinger e o Dr. Clifford J. Rosen também são circunspectos: "Não está claro que ensaio clínico leva a uma maior utilização da lorcaserina pelos médicos", escreveram, "nem qual é o papel fundamental deste medicamento no tratamento dos pacientes com sobrepeso ou obesidade".
Durante a coletiva de imprensa foi feita uma pergunta sobre o porquê de alguém prescrever um medicamento para perda ponderal sem benefício cardiovascular comprovado em detrimento de outro que pode ter alguma eficácia a este respeito, por exemplo, a liraglutida, um agonista do peptídeo 1 semelhante ao glucagon.
A dose mais baixa de liraglutida aprovada para o diabetes tipo 2, comercializada como Victoza, reduziu significativamente o número de eventos adversos cardiovasculares importantes no estudo LEADER, e uma dose maior de 3 mg foi aprovada nos Estados Unidos e na Europa como Saxenda para a obesidade. É importante ressaltar que a redução do risco cardiovascular foi acrescentada à bula do Victoza nos Estados Unidos e às bulas de ambos na União Europeia.
A lorcaserina é diferente dos antigos agonistas de serotonina?
Os medicamentos mais antigos contra a obesidade que foram retirados do mercado, a dexfenfluramina e a fenfluramina, causaram uma ocorrência relativamente rápida de doença cardíaca valvar sintomática e hipertensão pulmonar. Esses medicamentos eram agonistas do receptor da serotonina (5HT-2B), enquanto a lorcaserina, como agonista seletivo do receptor 5HT-2C, "não altera a liberação ou o metabolismo da serotonina", explicaram a Dra. Erin e coautores em seu artigo. Em vez disso, suprime o apetite pela ativação hipotalâmica da via pró-opiomelanocortina (POMC).
Com relação a qualquer efeito nas válvulas cardíacas, a história da lorcaserina "parece muito diferente" do que foi visto com os antigos medicamentos contra a obesidade, observou a Dra. Erin.
A pesquisadora ressaltou que na população geral do estudo de 12.000 participantes do CAMELLIA-TIMI-61, acompanhada por uma média de 3,3 anos, não houve nenhum tipo de descompensação nos casos de valvopatias sintomáticas – com 58 pacientes no grupo da lorcaserina e 64 no grupo placebo com a doença. Em termos da incidência de hipertensão pulmonar, todos, exceto quatro pacientes (dois do grupo da lorcaserina e dois do grupo do placebo) eram assintomáticos. Em um subestudo ecocardiográfico realizado em um ano, houve maior número de pacientes com valvopatia cardíaca de acordo com a definição da Food and Drug Administration (FDA): 30 de 1.624 pacientes (1,8%) no grupo da lorcaserina em comparação com 22 de 1.646 (1,3%) no grupo do placebo, mas essa diferença não foi significativa (p = 0,024), "e nenhum dos pacientes com valvopatia era sintomático, foi hospitalizado ou teve indicação de troca ou reparo valvar".
Em contraste, com a dexfenfluramina e a fenfluramina, "os pacientes tendiam a apresentar doença valvar sintomática em um ano", disse a Dra. Erin.
O Dr. Erick Magnus Ohman, diretor associado do Duke Heart Center no Duke University Medical Center, em Durham, Carolina do Norte (EUA), que chefiou o comitê independente de monitoramento de dados do CAMELLIA-TIMI-61, disse ao Medscape: "O fato de ninguém ter tido quadro de valvopatia grave foi encorajador".
Também de importância, a incidência de qualquer tipo de câncer não diferiu entre a lorcaserina e o placebo no estudo CAMELLIA-TIMI-61. A preocupação com os tumores nos modelos animais foi uma das razões pelas quais os reguladores europeus se recusaram a aprová-la há alguns anos.
"Não observamos nenhuma diferença nas taxas de neoplasias malignas entre os dois grupos de tratamento", observou a Dra. Erin.
Lorcaserina: perda sustentada de peso sem aumento de MACE
A lorcaserina já está no mercado nos Estados Unidos desde 2012 como medicamento para perda ponderal em apresentação de 10 mg duas vezes ao dia. Em 2016, também foi aprovada a alternativa de 20 mg em liberação prolongada. Apesar das preocupações sobre a segurança do medicamento, a FDA decidiu liberar o uso da lorcaserina, aguardando os resultados de um estudo pós-comercialização. Na verdade o órgão agora está exigindo os ensaios clínicos com desfechos cardiovasculares de todos os medicamentos contra a obesidade, de modo semelhante às exigências dos medicamentos contra o diabetes tipo 2.
No estudo, 12.000 pacientes com mediana de índice de massa corporal (IMC) de 35 mg/kg2 ao início do estudo e diagnóstico de doença cardiovascular ou vários fatores de risco cardiovascular (um dos quais poderia ser o diabetes tipo 2) foram designados aleatoriamente, além da dieta e do exercício, para receber lorcaserina 10 mg duas vezes ao dia ou placebo, durante em média 3,3 anos.
Os pacientes no grupo do tratamento ativo (N = 6.000) perderam em média 4,2 kg após um ano, comparados a uma perda de 1,4 kg no grupo do placebo (N = 6.000), para uma diferença entre grupos de - 2,8 kg (p < 0,001).
Em um ano, houve perda de pelo menos 5% do peso em 38,7% do grupo da lorcaserina em comparação a 17,4% entre os pacientes do grupo do placebo (odds ratio, OR, de 3,01; p < 0,001). E como já explicado pela Dra. Erin, a perda de peso com a lorcaserina, embora maior em um ano comparada ao placebo, perdurou de forma que a diferença entre os grupos permaneceu significativa até 3,3 anos, com uma diferença entre grupos de - 1,9 kg a favor da lorcaserina naquele momento.
Não houve diferença no desfecho primário de segurança de eventos adversos cardíacos maiores, MACE (um composto de morte de origem cardiovascular, infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral) entre os grupos: 2,0% no grupo da lorcaserina em 3,3 anos em comparação com 2,1% entre os pacientes no grupo do placebo (hazard ratio, HR, de 0,99) .
Também não houve diferença no desfecho primário de eficácia, no desfecho secundário ampliado, composto de MACE, insuficiência cardíaca, hospitalização por angina instável ou revascularização coronariana: 4,1% com a lorcaserina versus 4,2% ao ano, respectivamente (HR de 0,97).
Os eventos adversos considerados pelos pesquisadores como possivelmente relacionados com o medicamento do estudo, e que levaram à suspensão dele, foram duas vezes mais comuns no grupo da lorcaserina (7,2%) do que no grupo do placebo (3,7%), e foram mais comumente vertigem, fadiga, cefaleia, diarreia e náuseas.
Em conclusão, dizem os autores, entre os pacientes com sobrepeso ou obesidade e doença cardiovascular aterosclerótica ou vários fatores de risco cardiovascular, "aqueles que receberam lorcaserina tiveram melhores índices de perda ponderal prolongada do que aqueles que receberam placebo, e esses maiores índices de perda ponderal foram alcançados sem aumento concomitante do risco de eventos cardiovasculares".
No entanto, a Dra. Julie e o Dr. Rosen ainda se perguntam: "Será que a lorcaserina será comprovadamente útil no longo prazo?"
"Aparentemente os dados de longo prazo permanecem sendo muito importantes no que diz respeito à segurança cardiovascular, pois é provável que o uso da lorcaserina se estenda por anos, para manter a perda de peso.
"Por agora, o medicamento pode ser melhor utilizado com cautela, de acordo com as necessidades de cada paciente", concluem os editorialistas.
O estudo foi apoiado pela empresa Eisai. A Dra. Erin Bohula informa receber subsídios da Eisai, durante a realização do estudo, honorários dos National Institutes of Health e de Servier, Merck, Medscape, Academic CME, MD Conference Express, Paradigm, Novartis, financiamentos de Amgen, Astra Zeneca, Merck, sem relação com o trabalho apresentado. Os conflitos de interesse dos outros autores estão disponíveis on-line no New England Journal of Medicine. O Dr. Peter M. Nilsson e o Dr. Erick Magnus Ohman informaram não possuir conflitos de interesses relevantes ao tema.
Congresso da European Society of Cardiology (ESC) 2018. Apresentado em 26 de agosto de 2018.
N Engl J Med. Publicado on-line em 26 de agosto de 2018. Artigo, Editorial
Citar este artigo: CAMELLIA: a lorcaserina é segura e mexe nos números da balança - Medscape - 3 de setembro de 2018.
Comente