Defeitos do metabolismo de lipídios ligados à doença de Alzheimer

Pauline Anderson

Notificação

10 de agosto de 2018

CHICAGO — Uma nova pesquisa revelou uma possível relação entre defeitos do metabolismo de lipídios e a doença de Alzheimer (DA).

Uma das pistas para explicar essa relação envolve o plasmalogênio, uma classe de lipídios contendo uma cadeia longa de ácidos-graxos, como o ômega-3 docosahexaenoico (DHA), encontrado no óleo de peixe. Estes lipídios são essenciais para o funcionamento normal das membranas.

O estudo associou níveis reduzidos de plasmalogênio com o declínio cognitivo. A hipótese é de que o defeito no metabolismo destes lipídios no fígado resulte em menor transporte para o cérebro.

"O fígado funciona como uma espécie de fábrica de plasmalogênios, que são embalados em lipoproteínas e enviados para o cérebro. Nós achamos que na doença de Alzheimer há uma quantidade insuficiente de plasmalogênio para o funcionamento normal do cérebro", disse ao Medscape o autor do estudo, Dr. Mitchel A. Kling, do Veterans Affairs Medical Center e professor-associado de psiquiatria da Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Filadélfia (EUA).

Uma possível solução, portanto, é encontrar uma via alternativa para levar estes lipídios ao cérebro sem passar pelo fígado.

Este estudo e outras pesquisas relacionadas foram apresentadas na Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2018.

Regulação da função cerebral

Durante entrevista coletiva o Dr. Kling destacou que o plasmalogênio tem propriedades únicas, como a regulação das funções da membrana celular no cérebro e em outros sítios. Estes lipídios são importantes para a função sináptica, incluindo a liberação de neurotransmissores. E as alterações destas funções são típicas da doença de Alzheimer.

Com o aumento da idade, os níveis de plasmalogênio circulante caem, o que pode ser um reflexo da diminuição do funcionamento dos peroxissomos, disse o Dr. Kling. Os peroxissomos são necessários para a quebra dos ácidos graxos de cadeia longa, utilizados para formar as membranas.

O fígado é um local-chave para a síntese de plasmalogênio, que é exportado em lipoproteínas circulantes para entrega no sistema nervoso central, disse o Dr. Kling.

Para este novo estudo, os pesquisadores coletaram amostras de sangue de 1.545 participantes do estudo Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative. Os participantes tinham DA, déficit cognitivo leve (DCL) ou cognição normal. Além disso, eram semelhantes em termos de idade, sexo e nível educacional.

Os pesquisadores também tinham amostras de 112 participantes com DA, DCL ou cognição normal do Penn Alzheimer's Disease Center.

O grupo utilizou índices de plasmalogênios diferentes. Baseados em pesquisas prévias, eles estudaram os plasmalogênios contendo DHA e ácido eicossapentaenoico, outro ácido-graxo ômega-3, e um ácido-graxo ômega-6.

Eles descobriram quem baixos níveis de índice de plasmalogênio estavam associados, com significado estatístico, a maior probabilidade de DA e DCL em ambas coortes. Estes níveis baixos também estavam associados com baixos níveis de proteína tau total no líquido cefalorraquidiano (LCR), um biomarcador para a DA, e com a taxa de tau por amiloide β no LCR (Aβ), em ambas amostras.

"Biologicamente relevante"

Em geral, os padrões observados mostraram que os níveis eram mais baixos em pacientes com doença de Alzheimer, seguido por aqueles com DCL, e então por pessoas com cognição normal, disse o Dr. Kling ao Medscape.

Apesar dos pesquisadores não terem analisado os dados para criar odds ratios (ORs), "se você colocar todos os valores juntos, todos os que estão abaixo de 20% a partir do topo têm maior risco de desenvolver Alzheimer. Parece estar em um nível biologicamente relevante".

Os pesquisadores não encontraram uma associação entre os índices de plasmalogênio e Aβ sozinha em nenhuma das coortes. Apesar de não saber ao certo a razão, o Dr. Kling tem uma teoria que leva em conta o "timing".

Ele explicou que a perda do plasmalogênio pode ocorrer mais próximo ao momento em que as pessoas desenvolvem os sintomas. Quando o déficit cognitivo é reconhecido, os pacientes provavelmente já passaram muitos anos acumulando amiloide no cérebro (apesar de alguns pacientes com acúmulo de amiloide não desenvolverem sintomas), mas a mudança na proteína tau acontece mais próxima do início do déficit cognitivo.

"Pode ser que quando os níveis de plasmalogênio caem para o certo nível, logo ocorrem os sintomas cognitivos e a elevação da tau".

É curioso que o gene APOE4, que está ligado à doença de Alzheimer, não parece estar associado com baixos níveis de plasmalogênio, disse o Dr. Kling.

"Existem dados sugerindo que altos níveis de plasmalogênio podem compensar o risco relacionado a ter a variante APOE4".

Além da doença de Alzheimer, baixos níveis de plasmalogênio podem estar associados com outras doenças neurodegenerativas, com a doença de Parkinson, disse o Dr. Kling.

O Dr. Kling e o seu time de pesquisadores estão estudando uma maneira de corrigir o problema de transporte dos lipídios que não dependa do fígado. Eles receberam financiamento para estudar uma suplementação oral diária contendo um precursor de plasmalogênio (evitando a necessidade do processo que ocorreria no fígado).

O produto foi testado em animais. Estes estudos mostraram que o uso desta suplementação aumentou os níveis de plasmalogênio e "corrigiu alguns dos déficits de comportamento e cognição associados com a deficiência de plasmalogênio", disse o Dr. Kling.

O objetivo do futuro estudo de 16 semanas é determinar a segurança e tolerabilidade do produto em pacientes com doença de Alzheimer e DCL, e se ele elevará os níveis de plasmalogênio no sangue e no líquido cefalorraquidiano. Os pacientes receberão doses crescentes do medicamento e os resultados devem estar disponíveis dentro de três anos.

Apesar de dietas contendo alimentos ricos em ácidos-graxos ômega-3, como os frutos do mar, trazerem alguma proteção contra a demência, o uso de suplementos com óleo de peixe não parece ter o mesmo efeito. Uma possível explicação para este paradoxo é que estes suplementos não aumentam os plasmalogênios.

"Isto porque o defeito existe nos peroxissomos."

Suplementos não ajudam

Um outro estudo, que recebeu destaque durante a entrevista coletiva, mostrou que o metabolismo de alguns ácidos-graxos insaturados está alterado em pessoas com Alzheimer, principalmente entre homens e nos obesos. Contudo, o uso de suplementos com altos níveis de ácidos-graxos ômega-3 não levou a níveis normais de lipídios.

Estes e outros estudos discutidos durante a entrevista coletiva fazem parte de um crescente número de pesquisas relacionadas ao eixo "intestino-fígado-cérebro".

O campo de pesquisa sobre o microbioma intestinal tem trazido novas informações sobre o papel dele na inflamação e em doenças. Há evidências de que algumas espécies no microbioma podem promover o acúmulo de proteína no cérebro.

O microbioma intestinal pode ser modificado por meio da dieta, indicam alguns estudos.

"Como uma cientista do campo da nutrição, estou muito feliz com estes tipos de estudo", comentou a presidente da sessão, Martha Clare Morris, professora do Departamento de Medicina Interna, Divisão de Doenças Digestivas e Nutrição, Rush Medical College, Chicago, Illinois (EUA).

Pesquisas deste tipo "nos dão pistas sobre a influência dos padrões alimentares na saúde do cérebro e na demência", disse Martha.

"Temos esperança de que estas pistas possam levar a intervenções terapêuticas e melhores métodos de triagem e diagnóstico, e possam avançar o conhecimento sobre alimentos específicos e padrões de dieta que vão prevenir a demência".

Martha é co-pesquisadora responsável para o estudo US POINTER, que foi anunciando na reunião do ano passado da AAIC. O estudo tem como hipótese o uso combinado de dieta saudável com exercício, estímulo cognitivo e social, e tratamento de doenças cardiovasculares para a prevenção do declínio das habilidades cognitivas e do desenvolvimento da doença de Alzheimer.

Os autores declararam não possuir nenhum conflito de interesses relevante.

Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2018. Resumo 26446. Apresentado em 24 de julho de 2018.

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