Orlando, EUA — A versão oral do agonista do receptor do peptídeo 1 do tipo glucagon (GLP-1, do inglês Glucagon-Like Peptide 1), a semaglutida, mostrou resultados encorajadores no primeiro ensaio clínico de fase 3 com um medicamento oral desta classe, embora pareça que pode ser necessário usar a maior dose testada para se obter melhores benefícios.
Os pacientes com diabetes tipo 2 tratados em monoterapia com semaglutida durante 26 semanas no estudo PIONEER-1 exibiram uma redução estatisticamente significativa da hemoglobina glicada (HbA1c), 1,5% em média, no grupo que recebeu a dose mais alta (14 mg uma vez ao dia). A perda ponderal também foi estatisticamente significativa neste grupo, sendo em média de 4,3 kg ao término do estudo.
Os resultados foram apresentados em uma sessão de pôster com as últimas novidades na sessão científica de 2018 da American Diabetes Association (ADA) .
“Este é o primeiro estudo de fase 3 mostrando que temos um inibidor do receptor do GLP-1 oral em desenvolvimento que (...) reduz a glicemia e parece ter efeitos positivos na perda ponderal em pacientes típicos com diabetes tipo 2. A semaglutida também tem segurança e tolerabilidade semelhantes ao que já sabemos dessa classe farmacológica (agonistas do receptor do GLP-1 injetáveis)”, disse a Dra. Vanita Aroda, médica e diretora-associada de pesquisa clínica em diabetes no Brigham and Women's Hospital em Boston, Massachusetts (EUA), que apresentou a pesquisa.
A Dra. Vanita acrescentou que a apresentação oral foi uma verdadeira inovação, para além das versões injetáveis. “Os agonistas dos receptores do GLP-1 atualmente disponíveis são todos injetáveis porque essas moléculas são proteínas. O desafio é obter uma proteína que atravesse o trato gastrointestinal, porque as proteínas se desnaturam”.
Em última análise, a apresentação oral precisa mostrar resultados comparáveis aos das versões injetáveis dos agonistas do receptor do GLP-1, dos quais o primeiro já está disponível há alguns anos, explicou a Dra. Vanita; o que parece ser o caso com esses resultados, sugeriu a pesquisadora.
Diz-se que a semaglutida é o mais potente agonista do receptor do GLP-1. A versão injetável uma vez por semana foi aprovada para o tratamento do diabetes tipo 2 pela Food and Drug Administration (FDA) norte-americana em dezembro passado, conforme publicado pelo Medscape, e também foi endossada pela European Medicines Agency.
A semaglutida é o terceiro agonista do receptor do GLP-1 injetável de administração uma vez por semana no mercado norte-americano. Os agonistas do receptor do GLP-1 disponíveis há mais tempo são injetáveis de administração uma vez ao dia, como a liraglutida.
Depois de ver o pôster, o Dr. K. Sreekumaran Nair, professor de medicina da Mayo Clinic School of Medicine em Rochester, Minnesota (EUA), disse ao Medscape: “Ser um medicamento oral é uma vantagem, e a redução de 1,5% da HbA1c é clinicamente significativa”.
Mas o Dr. Nair advertiu que “trata-se de um estudo controlado por placebo, e nenhum outro medicamento com eficácia comprovada foi incluído no estudo, o que seria importante. O preço também terá importância em determinar a amplitude da utilização da semaglutida oral”.
O Dr. John Wilding, professor de medicina da University of Liverpool e do Aintree University Hospital no Reino Unido, acolheu a inovação da apresentação oral, mas também tem reservas quanto ao custo.
“A complexidade científica necessária para possibilitar a administração oral de um peptídeo é verdadeiramente inovadora”, disse o Dr. Wilding, impressionado com o que viu.
“Os dados parecem encorajadores e são amplamente compatíveis com o que já vemos com 0,5 mg e 1 mg de semaglutida administrados por injeção subcutânea semanal. Há uma discreta vantagem para a administração oral, por exemplo, para os pacientes com fobia de agulhas, mas é necessário uma dose muito mais alta, e isso pode acabar tornando-a mais cara do que a opção injetável”, indicou.
Dose mais alta relacionada com perda ponderal
Os 703 participantes do PIONEER-1 eram representativos de uma população típica de pacientes com diabetes tipo 2 que nunca tomou medicamentos. A média de idade dos participantes foi de 55 anos; houve uma distribuição uniforme entre o número de homens e mulheres; o nível de HbA1c ao início do estudo foi de aproximadamente 8%; e a duração média da doença nos pacientes foi de 3,5 anos.
Todos os pacientes foram orientados a fazer dieta e exercícios, e nenhum outro medicamento foi permitido.
O estudo multicêntrico, duplo-cego e randomizado designou os pacientes para receber uma das três doses diárias de semaglutida oral (3 mg, 7 mg ou 14 mg) ou placebo durante 26 semanas. O desfecho primário foi a alteração dos níveis de HbA1c na 26ª semana em relação aos valores no início do estudo. Os desfechos secundários foram perda ponderal; proporção de pacientes que atingiram HbA1c < 7%; alteração dos níveis de glicemia de jejum; e segurança e tolerabilidade.
“Descobrimos que em 26 semanas as três doses de semaglutida promoveram reduções estatisticamente significativas da HbA1c em comparação com o placebo”, informou a Dra. Vanita, discutindo os resultados do tratamento.
“Essas reduções foram de 1,5%, em média, com a dose de 14 mg (HbA1c final = 6,4%), 1,3% com a dose de 7 mg (HbA1c final = 6,6%), e 0,8% com a dose de 3 mg (HbA1c final = 7,0%), em comparação à redução de 0,1% no grupo do placebo”.
Com relação à perda ponderal, a Dra. Vanita destacou que os resultados ainda não tinham atingido um platô no momento do ponto de corte dos dados. Na 26ª semana, os pacientes do grupo da dose alta apresentaram uma perda média de 4,3 kg, que foi o único resultado significativo em comparação à perda média de 1,6 kg no grupo do placebo.
Como observado com os agonistas do receptor do GLP-1 injetáveis, o principal problema em relação à tolerabilidade foram os efeitos gastrointestinais, com aumento de náuseas nos grupos da semaglutida oral, particularmente no grupo da dose mais elevada, em 16% dos participantes comparados a 5,6% com o placebo. Houve menos náuseas com as doses mais baixas.
“Essas náuseas se dissiparam com o passar das semanas”, relatou a Dra. Vanita.
ESTUDOS PIONEER 2, 4 e 7
Outros estudos estão em andamento até 52 semanas no programa de fase 3 da semaglutida oral. A empresa anunciou os melhores resultados do estudo PIONEER-2 em maio, que revelaram que os pacientes tratados com 14 mg/dia de semaglutida oral obtiveram uma significativa redução da HbA1c, de 1,4% em 26 semanas, e de 1,3% em 52 semanas, em comparação às reduções de 0,9 % e 0,8% com 25 mg do inibidor de SGLT-2 (do inglês Sodium/Glucose Cotransporter 2) empagliflozina nos mesmos pontos de tempo. A perda ponderal com a semaglutida oral foi significativamente maior em comparação com a obtida com a empagliflozina em 52 semanas.
Em 20 de junho, a empresa também anunciou os melhores resultados do estudo de fase 3 PIONEER-4, que comparou a semaglutida oral à liraglutida (1,8 mg) e ao placebo, e do estudo PIONEER - 7, que comparou a semaglutida oral à sitagliptina (100 mg). A semaglutida oral reduziu a HbA1c em maior extensão do que as substâncias comparadoras nos dois estudos.
A Dra.Vanita Aroda é consultora dos laborató rios farmac ê uticos Adocia, AstraZeneca, Novo Nordisk e Sanofi e recebeu apoio de pesquisa das empresas AstraZeneca/BMS, Calibra, Eisai, Janssen, Novo Nordisk, Sanofi e Theracos. O Dr. K Sreekumaran Nair n ão divulgou conflitos de interesses relevantes. O Dr. John Wilding trabalhou para a Novo Nordisk no estudo SUSTAIN 6 e no programa de obesidade com semaglutida.
American Diabetes Association 2018 Scientific Sessions. 25 de junho de 2018, Orlando Flórida. Resumo 2-LB.
Citar este artigo: PIONEER: primeiros dados de fase 3 sobre a semaglutida oral para o diabetes tipo 2 - Medscape - 17 de fevereiro de 2010.
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