ORLANDO — A canagliflozina não foi associada a risco aumentado de amputações abaixo do joelho em um estudo observacional com mais de 700.000 pacientes com diabetes tipo 2.
Os resultados do estudo OBSERVE-4D (Canagliflozin vs Other Antihyperglycemic Agents on the Risk of Below-Knee Amputation for Patients with T2DM – uma análise do mundo real de > 700.000 pacientes nos EUA) foram apresentados como um pôster em 25 de junho nas Sessões científicas da American Diabetes Association (ADA) 2018 pelo Dr. John B. Buse, diretor do centro de diabetes da University of North Carolina School of Medicine, em Chapel Hill (EUA).
No estudo, que envolveu dados individuais de pacientes de quatro bancos de dados administrativos dos EUA, nenhum risco aumentado de amputação foi observado entre os pacientes que utilizam canagliflozina, em comparação com outros inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) ou outras drogas hipoglicemiantes. Resultados semelhantes foram observados para o subgrupo de pacientes com diabetes e doença cardiovascular estabelecida.
Além disso, os pacientes que usam canagliflozina e outros inibidores de SGLT2 também experimentaram uma redução nas hospitalizações por insuficiência cardíaca.
A preocupação sobre amputações com o uso de canagliflozina foi solidificada com os resultados finais do Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS), no qual houve um aumento de duas vezes no risco para amputações abaixo do joelho entre pacientes em uso de canagliflozina, embora o risco absoluto fosse baixo (6,3 em relação a 3,4 casos/1000 pacientes-ano).
Esses resultados foram apresentados no encontro da ADA do ano passado, mas antes disso a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA já havia colocado uma advertência no rótulo da canagliflozina sobre amputações com base nos dados provisórios do CANVAS, e a Agência Europeia de Medicamentos havia colocado alertas em todos os rótulos dos medicamentos inibidores de SGLT2.
Nenhum sinal desse tipo foi observado para outros inibidores de SGLT2 até o momento.
Inibidores SGLT2 são promissores, mas amputação é "o inconveniente"
Em uma coletiva de imprensa em Orlando, Dr. Buse enfatizou os benefícios cardiovasculares e renais da canagliflozina. No CANVAS, os eventos cardiovasculares foram reduzidos em 14%, e a taxa de declínio renal em 40% nos pacientes que receberam o agente.
"A classe de inibidores de SGLT2 é excepcionalmente promissora. Provavelmente, de 60% a 70% das pessoas com diabetes tipo 2 morrerão de doenças cardiovasculares, insuficiência cardíaca ou insuficiência renal, e essa classe de drogas mostrou reduzir substancialmente esses desfechos", enfatizou Dr. Buse.
Mas, ele também reconheceu, "a amputação dos membros inferiores é indiscutivelmente o 'inconveniente' em um conjunto muito atraente de resultados de ensaios clínicos e evidências do mundo real".
Solicitado a comentar, o moderador Dr. Robert H. Eckel, professor de medicina na University of Colorado Anschutz Medical Campus, em Aurora, disse: "Acho que dados retrospectivos do mundo real são informativos, mas não são conclusivos. Penso que é necessário ser cauteloso nesta situação".
Mas, ele acrescentou: "Vejo isso como um efeito de classe. Acho que há um sinal, mas isso não afeta meu padrão de prescrição, e não porque eu tenha um conflito de interesses com o fabricante". Ele disse que basicamente prescreve "qualquer droga que seja coberta pelo financiador".
O Dr. Buse observou que no CANVAS a amputação ocorreu principalmente em pessoas com fatores de risco para amputação, incluindo amputações prévias, doença vascular periférica, neuropatia grave ou HbA1c alta.
"Se tivesse um paciente com uma amputação prévia e precisasse escolher um inibidor de SGLT2, eu escolheria um que não tivesse amputação no rótulo. Seria louco fazer o contrário".
No entanto, ele disse: "Acho que a grande maioria da população americana com diabetes que não teve amputações anteriores e não tem esse tipo de risco – e particularmente naqueles com doença cardiovascular clínica, onde os benefícios são enormes – é a população em que realmente temos apenas que ajudar os médicos a se sentirem confortáveis com a ideia de que os benefícios superam de longe os riscos".
E o Dr. Eckel acrescentou que, naturalmente, para todos os pacientes com diabetes, os médicos precisam avaliar os pés em busca de lesões e realizar exames sensoriais de rotina.
"Essas são todas estratégias importantes para o médico identificar pacientes que podem ter neuropatia e/ou doença vascular periférica. Elas devem ser rotineiras, e há diretrizes para a frequência com que devem ser feitas".
Mas tanto o Dr. Buse quanto o Dr. Eckel observaram que, devido aos alertas em rótulo, os médicos são obrigados a discutir o risco de amputação com todos os pacientes, independentemente do status de risco.
Nenhum sinal de amputação observado em mais de 700.000 pacientes
O OBSERVE-4D usou dados de pacientes sem identificação de quatro bancos de dados administrativos dos EUA, incluindo 142.000 novos usuários de canagliflozina, 110.000 usuários de outros inibidores de SLGT2, e 460.000 usuários de outras medicações hipoglicemiantes, com exposição mediana de tratamento inferior a seis meses.
A hazard ratio (HR) para amputação com canagliflozina foi de 0,75 (p = 0,30) em comparação com os usuários de todos os medicamentos não inibidores de SGLT2, e de 1,14 (p = 0,53) em comparação com outros inibidores de SGLT2. Entre os pacientes com doença cardiovascular estabelecida, essas taxas de risco foram 0,72 (p = 0,29) e 1,08 (p = 0,85), respectivamente.
Ao mesmo tempo, a canagliflozina foi associada a um risco reduzido de hospitalização por insuficiência cardíaca, com HR de 0,39 (p = 0,01) para canagliflozina em relação a todos os não inibidores de SGLT2, e de 0,90 (p = 0,28) para canagliflozina em relação a outros inibidores de SGLT2.
Para pacientes com doença cardiovascular estabelecida, essas HRs foram de 0,44 (p = 0,00) e 0,70 (p = 0,06), respectivamente.
O Dr. Buse reconheceu que o baixo número de pacientes com mais de seis meses de acompanhamento é uma limitação "e mais estudos serão necessários para entender completamente a questão".
No entanto, ele também observou que no CANVAS o risco de amputação já havia aparecido claramente em seis meses, "então eu acho que se houvesse uma diferença real nas taxas de amputação, nós poderíamos detectá-lo... Esta não é a palavra final, mas é, de longe, o maior estudo sobre o assunto até o momento".
No geral, ele disse: "Acho que nos pacientes de maior risco para amputação deve-se realmente pensar duas vezes".
"Mas para pessoas com doença cardiovascular prévia, e particularmente pessoas com insuficiência cardíaca prévia, acho que o benefício é enorme".
Dr. Buse recebe apoio de pesquisa de, possui ações de, e/ou é um consultor para Adocia, ADA, AstraZeneca, Dexcom, Elcelyx, Eli Lilly, Fractyl, Intarcia, Lexicon, Metavention, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institute of Environmental Health Sciences, NovaTarg, Novo Nordisk, Sanofi, Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, VTV Therapeutics, Boehringer Ingelheim, Johnson & Johnson, National Center for Advancing Translational Sciences, National Heart, Lung, and Blood Institute, Patient-Centered Outcomes Research Institute e Theracos. O Dr. Eckel trabalhou como um especialista consultor para Sanofi e Regeneron, e está no conselho consultivo para Novo Nordisk.
Sessões Científicas da American Diabetes Association 2018. 25 de junho de 2018; Orlando, Flórida. Resumo 4-LB.
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Citar este artigo: Novo estudo não encontra associação entre canagliflozina e amputações - Medscape - 23 de dezembro de 2009.
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