Antidepressivos funcionam para a depressão maior! Não é bem assim...

Dr. Nassir Ghaemi

Notificação

29 de junho de 2018

Por trás da euforia, sempre a mesma história

Uma recente meta-análise muito elogiada[1] foi recebida com grande comemoração: “Antidepressivos funcionam!” Até o Medscape compartilhou esses gritos de alegria. Por que a comunidade médica e a psiquiatria estão tão inclinadas a se convencer, de uma vez por todas, que seus medicamentos prediletos funcionam? Talvez porque, no fundo, saibam que não.

A mais recente tentativa de nos ludibriar para crer que as últimas décadas de prescrição de antidepressivos foram uma estratégia eficaz vem de uma das mais prestigiadas publicações médicas, The Lancet. A descoberta básica da meta-análise publicada – e desde então reverberada em toda a imprensa – é que os antidepressivos funcionam porque todos são melhores que o placebo. O que eles não dizem é que são ligeiramente melhores do que o placebo, e que os únicos medicamentos com benefícios clinicamente significativos são aqueles raramente usados ​​ atualmente, os tricíclicos.

A verdade na estatística

O contexto é importante.

Na última década, várias outras meta-análises examinaram ensaios clínicos randomizados com antidepressivos para o transtorno depressivo maior (TDM), geralmente realizados por laboratórios farmacêuticos no intuito de obter a aprovação governamental da comercialização do medicamento.[2] Os ensaios clínicos descobriram, reiteradamente, que os antidepressivos ou não são mais eficazes que o placebo, ou são ligeiramente mais eficazes, com um tamanho de efeito que não se traduz em benefício clinicamente significativo. Os tamanhos de efeito observados são uma melhora de cerca de dois pontos na Hamilton Depression Rating Scale em relação ao placebo, o que encontra-se abaixo do limiar mínimo de melhora de três pontos para benefício clinicamente significativo, determinado pelas diretrizes de 2004 do então denominado National Institute for Health and Clinical Excellence, no Reino Unido.[3]

Os ensaios clínicos descobriram, reiteradamente, que os antidepressivos ou não são mais eficazes que o placebo, ou são ligeiramente mais eficazes.

Outra maneira de olhar é através do "d de Cohen", que descreve as diferenças entre as pontuações médias divididas pelo desvio-padrão. Isso nos permite comparar diretamente estudos com diferentes escalas e o benefício absoluto demonstrado. Uma regra geral do d de Cohen é que uma pontuação de 0 a 0,25 indica pouco ou nenhum efeito, de 0,25 a 0,50 benefício moderado, de 0,5 a 1,0 benefício moderado a grande, e acima de 1,0 o benefício é enorme. Já está convencionado que o d de Cohen igual ou maior que 0,5 seja o limiar que confere significado ao benefício clínico. As meta-análises feitas na última década identificaram um tamanho de efeito global de cerca de 0,31 a 0,32 para os antidepressivos modernos,[2,4] o que é pouco e está abaixo do limiar de benefício clinicamente significativo.

O que a meta-análise de fato mostrou

Esta última meta-análise[1]afirma ter encontrado algo diferente – que os antidepressivos são eficazes. De fato, seus resultados são basicamente os mesmos das análises anteriores, confirmando que quase todos os antidepressivos são ineficazes, ou pelo menos não têm eficácia clinicamente significativa, quando examinados como um todo em comparação ao placebo. Em outras palavras, a única coisa que este estudo confirma é que os estudos anteriores estavam certos quando informaram que os antidepressivos “não funcionam”.

Os autores analisaram 522 ensaios clínicos randomizados sobre 21 antidepressivos comparados ao placebo em casos de transtorno depressivo maior em mais de 100.000 pacientes. No geral, todos os antidepressivos foram mais eficazes que o placebo. Na análise em “rede”, que permite a comparação direta e indireta de vários tratamentos, os autores informam a menor eficácia direta para a reboxetina (odds ratio, OR, de 1,36) e a maior eficácia (OR de 2,13) ​​para o antidepressivo tricíclico amitriptilina.

Se esses resultados fossem aceitos pelo valor nominal, concluiríamos que os médicos podem se sentir confiantes de que todos os antidepressivos são eficazes para o transtorno depressivo maior em geral, e se inclinariam para os medicamentos listados acima como “mais” eficazes, deixando de lado aqueles considerados “menos” eficazes. Infelizmente, esse não é o caso.

No lado positivo, os autores incluíram muitos dados não publicados (52% de todos os estudos). Por causa disso, seus resultados não são limitados a ou influenciados pela literatura publicada, que é sabidamente tendenciosa a favor da eficácia dos antidepressivos. (Isso ocorre porque os laboratórios farmacêuticos não costumam publicar estudos sobre antidepressivos com resultados negativos.)

Do lado negativo, em nenhum lugar neste artigo denso e detalhado os autores informam o tamanho do efeito absoluto do benefício dos antidepressivos pelas escalas de avaliação de depressão utilizadas. Em vez disso, os autores informam as odds ratios, que são tamanhos de efeito relativos ao placebo. Um medicamento poderia ser 50% melhor (OR de 1,50), mas isso pode ser uma diferença entre dois pontos para o medicamento e três pontos para o placebo em uma escala de avaliação da depressão (um efeito minúsculo e sem significado clínico), ou poderia ser uma diferença entre 20 pontos para o medicamento e 30 pontos para o placebo na escala (um efeito enorme e clinicamente significativo). Em outras palavras, qual foi a melhora apresentada pelos pacientes?

Outros dados revelam os verdadeiros resultados do estudo

A verdade não está no artigo publicado, mas sim em uma complicada tabela na página 142 do anexo on-line. É aqui que os autores informam o que queremos: a diferença real entre os medicamentos e o placebo, antes e depois do tratamento, nas escalas de avaliação da depressão. Aqui constatamos que os tamanhos de efeito da diferença média padronizada do d de Cohen variam do mínimo de 0,19 ao máximo de 0,62 para a amitriptilina. Assim, a amitriptilina encontra-se acima do limiar de significado clínico de 0,50 pelo método tradicional de meta-análise. Nenhum outro medicamento o faz. O segundo lugar mais próximo, ocupado pela fluvoxamina, teve um valor de d de Cohen de 0,44.

Avaliando todos os medicamentos, 10 têm valores de d de Cohen abaixo de 0,30, o que é muito baixo e sem significado clínico, enquanto quatro têm tamanhos de efeito de 0,30 a 0,34. Assim, 74% (14/19) dos antidepressivos claramente têm pouco ou nenhum benefício clinicamente significativo de acordo com esta análise (por alguma razão, na tabela não consta nenhum dado sobre dois medicamentos). Quatro medicamentos têm tamanhos de efeito de 0,37 a 0,44 e, como já observado, um medicamento ultrapassa o limiar de 0,50 (amitriptilina).

Talvez uma conclusão mais clara do que qualquer outra coisa seja o fato comprovado de que os antidepressivos tricíclicos são mais eficazes do que os antidepressivos mais recentes (não houve inibidores da monoaminoxidase nesta meta-análise).

A principal conclusão a se tirar da descrição acima é que quase todos os antidepressivos tiveram pouco benefício, sem significado clínico. E apenas um antidepressivo ultrapassa o limiar do tamanho de um efeito de d de Cohen de 0,50 ou mais, o que pode ser considerado como tendo benefício clinicamente significativo.

A conclusão honesta

Em suma, é preciso ir até a página 142 do anexo para encontrar o verdadeiro resultado de todo esse esforço: esta meta-análise confirma os resultados das meta-análises anteriores, constatando que os antidepressivos têm pouco efeito no "transtorno depressivo maior", e não oferecem benefícios clínicos importantes em geral.

É preciso ir até a página 142 do anexo para encontrar o verdadeiro resultado de todo esse esforço.

Essa conclusão deixa de lado a questão mais importante da validade científica do próprio conceito de transtorno depressivo maior, que os autores ignoram por completo. Nossa profissão parece fadada a acreditar que os antidepressivos "funcionam". Isso não é verdade, pelo menos não para o "transtorno depressivo maior". Talvez o problema esteja com o "transtorno depressivo maior"– que é uma síndrome clínica heterogênea sem validação científica como um único diagnóstico[5] – e não com os antidepressivos. Em outras palavras, esses medicamentos têm ação biológica, mas talvez não os estejamos administrado ao grupo clínico certo de pacientes para ver os benefícios.

A única conclusão clara desta análise, além de confirmar as análises anteriores de que os antidepressivos não são muito eficazes, é que a amitriptilina é o antidepressivo mais eficaz testado e, aparentemente, o único com benefício clinicamente significativo. E só.

Na questão maior dos antidepressivos como classe, você tem duas opções: ou os antidepressivos não funcionam ou o transtorno depressivo maior não funciona. Faça a sua escolha.

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