COMENTÁRIO

ASCO 2018: desfechos positivos e negativos no tratamento de sarcomas e melanoma

Dr. Raphael Brandão; Dr. Cícero Martins; Dr. Gustavo Gitelman

Notificação

27 de junho de 2018

Colaboração Editorial

Medscape &

Neste vídeo, gravado na reunião anual da ASCO 2018, a equipe de especialistas do Américas Oncologia discute os resultados mais impactantes apresentados no evento sobre o tratamento de sarcomas e do melanoma, uma doença cuja mediana de sobrevida passou de três meses, em 2011, para mais de três anos, com o surgimento de novos medicamentos.

Dr. Raphael Brandão: Olá, eu sou o Dr. Raphael Brandão, oncologista do Américas Oncologia. Estamos aqui diretamente da ASCO, falando para o Medscape em português. Eu tenho a honra de estar aqui com o Dr. Cícero e com o Dr. Gustavo, dois experts do Américas Oncologia. Vamos vai discutir um pouco sobre melanoma e sarcoma. Vamos começar falando de sarcoma, que é sempre a nossa maior dificuldade, nosso maior desafio, digamos assim. Alguma coisa nova, Dr. Gustavo? Temos alguma luz no fim do túnel?

Dr. Gustavo Gitelman: Temos sim. Tivemos um trabalho muito interessante que foi apresentado na plenária, onde são apresentados os melhores trabalhos do congresso inteiro, que foi dedicado a sarcoma. Na verdade, mais especificamente rabdomiossarcoma. Foi um trabalho do grupo europeu de sarcoma de partes moles, pediátrico, que deve mudar completamente a forma de tratar rabdomiossarcoma. Trata-se de um tumor raro, mas muito prevalente, sendo mais prevalente em crianças e adultos jovens. São tumores agressivos, mas extremamente quimiossensíveis. O tratamento padrão até então era uma combinação de quimioterapia, com a qual se conseguia, em até 90% dos casos, zerar a doença desses pacientes. O grande problema é que, desses pacientes, de 30% a 40% acabavam recaindo no primeiro ano de acompanhamento.

Dr. Raphael Brandão: Importante dizer que foram incluídos adultos também, não? O range de idade era de quanto?

Dr. Gustavo Gitelman: Sim, de zero a 21 anos. Então, recém-natos, crianças e adultos jovens foram incluídos nesse estudo, e o racional era tentar, de alguma forma, estender a quimioterapia inicial, que conseguia uma remissão grande, mas que acabava tendo uma taxa de recaída também grande. Com isso, a proposta foi ampliar o tratamento inicial com uma quimioterapia de baixa intensidade, por mais seis meses. Foi feita então uma combinação de vinorelbina D1, 15 e D1, D8 e D15 a cada 28 dias por seis meses, junto com ciclofosfamida 25 mg/m2, por dia, durante esses seis meses. E o que se viu foi um aumento da sobrevida global que é sempre o endpoint, ou seja, o indicador que mais buscamos. Conseguimos, com essa estratégia, aumentar a sobrevida em cinco anos, de 73% para 86%. Um ganho de percentual absoluto enorme, e relativo maior ainda. Então, sem dúvida, a partir de hoje, o protocolo e o tratamento desses pacientes vai mudar por conta desse estudo.

Dr. Raphael Brandão: Sem dúvida nenhuma de grande importância, não tenha dúvida disso. Em relação a imunoterapia, ela não funciona mesmo em sarcoma?

Dr. Gustavo Gitelman: Penso que nossa vida seria muito mais fácil se conseguíssemos ter, nos sarcomas, o mesmo tipo de resposta que temos hoje em melanoma, por exemplo. Sabemos, por estudos fase I e II, que a imunoterapia é ativa em sarcoma, de alguma forma, mas os resultados não estão nem perto de ter a robustez que temos em melanoma. Isso provavelmente tem a ver com o microambiente tumoral que, no caso dos sarcomas, é muito pouco inflamado. E sabemos que esse microambiente mais inflamado é fundamental para se ter resposta com imunoterapia. E, o que eu acho interessante pontuar em relação a isso, é que, a luz no fim do túnel para conseguirmos de alguma forma fazer com que a imunoterapia nos traga o esperamos dela é conseguirmos vencer esse microambiente pouco inflamado para um microambiente mais inflamado, com alguma mudança de estratégia também. Combinar imunoterapia, digamos, tradicional, dos anti-PD-1, com alguma coisa: com rádio, com quimio, ou mesmo com inibidores de angiogênese, porque sabemos que eles aumentam a produção de vasos…

Dr. Raphael Brandão: Junto com ar quente, não? Para imunoterapia?

Dr. Gustavo Gitelman: Exato. Teve um trabalho muito interessante de um grupo europeu apresentado aqui. Foi um estudo de fase II, do Imuno sarc, que combina sunitinib com imunoterapia, conseguindo uma taxa de resposta parcial de até 70% em pacientes previamente tratados. Sim, uma coorte pequena, mas com diferentes sarcomas de partes moles que, na verdade, nos mostram que, se talvez começarmos a combinar imunoterapia tradicional com outras coisas, vamos conseguir trazer algum resultado, ou um resultado que esperamos, mas que a gente ainda não alcançamos com a imunoterapia.

Dr. Raphael Brandão: Fantástico. E melanoma? Melanoma agora tem novidades. Ninguém gostava de fazer melanoma, agora temos vários oncologistas que gostariam de trabalhar com isso. Vale a pena lembrar que antes de 2011, a mediana de sobrevida era de seis meses. Hoje, temos pacientes vivendo uma mediana de tês anos. Depois disso, você tem ainda de 40% a 50% dos pacientes vivos em quatro anos. O que você viu, Dr. Cícero, que é interessante para nós?

Dr. Cícero Martins: Olha, foi um ASCO muito diferente para o melanoma, com estudos muito interessante. Penso que o primeiro estudo do qual podemos falar é o COLUMBUS, que traz uma classe de drogas que já conhecemos: os inibidores de BRAFeMEK. Sabemos que o encorafenibe é um inibidor seletivo muito mais potente do que os outros inibidores de BRAF, e havia uma expectativa muito grande sobre os resultados dessa combinação. Estamos falando de uma combinação que chegou a 33 meses de sobrevida global quando comparada com o vemurafenibe, com 17 meses. Estamos falando aqui de um estudo que não foi comparado com o vemurafenibe e com cobimetinibe, que talvez seja o braço ideal. Mas a sobrevida global do grupo do vemurafenibe isolado foi compatível com o que já tínhamos de outros ensaios, então o que temos aí talvez seja uma nova droga de uma velha classe, mas mais potente. Provavelmente, nos próximos estudos que virão, ela vá entrar para o nosso dia a dia, no melanoma. Uma outra coisa que eu achei super interessante, e que talvez tenha sido o maior balde de água fria que tivemos foi o estudo fase III dopembrolizumabe com epacadostat. Penso que estamos chegando a uma nova era de imunoterapia, na qual precisaremos fazer as combinações. O epacadostat era um remédio muito desejado, porque o perfil de toxicidade dele é muito bom, e no fase II dele, tínhamos 55% de taxa de resposta. Havia uma ansiedade muito grande em relação aos resultados do fase III, até porque os resultados desse fase III acabaram influenciando outros ensaios, como cabeça e pescoço, por exemplo, onde esperávamos resultados muito bons, que o inibidor deu. O resultado do estudo do fase III foi negativo, não teve diferença em sobrevida global, sobrevida livre de progressão, nem taxa de resposta. Isso nos leva a pensar um pouquinho que às vezes, nem todo fase II deve ser incorporado na prática clínica, no mesmo momento. Às vezes é preciso esperar um pouquinho os estudos de fase III. Acho que tem mais uma coisa interessante para falarmos, que é o longo seguimento do KEYNOTE-006.

Dr. Raphael Brandão: Na verdade, já sabemos que funciona em uma população. A nossa grande dúvida, sempre discutida nos tumor boards, é: deu dois anos, eu paro. Mas eu tenho medo de parar, meu paciente está tolerando super bem, eu tenho coragem de parar o remédio? Como é isso?

Dr. Cícero Martins: Acho que a ASCO do ano passado já começou a responder a essa pergunta. E esse ano a gente tem quatro anos de follow-up, quer dizer, os pacientes que terminavam dois anos foram acompanhados, e o dado é muito interessante: você tem 86% desses pacientes sem evidência de progressão de doença e, mais interessante ainda, quando você pega dois pacientes, dos 14% que progrediram, você tem oito pacientes que foram resposta ao pembrolizumabe. Desses oito pacientes, você tem uma resposta completa, uma resposta parcial, cinco pacientes com doença estável e um com progressão de doença. Quer dizer, os dados que temos agora são: em pacientes que têm resposta completa, principalmente, em pacientes com resposta parcial, você pode parar o remédio e pode expor de novo esses pacientes e boa parte deles vão responder novamente à imunoterapia. Então, acho que isso está ficando cada vez mais claro para nós.

Dr. Raphael Brandão: Acho que as perguntas que ainda ficam no ar – e espero que no ano que vem possamos discutir alguma coisa sobre isso aqui – é qual o sequenciamento no paciente BRAF mutado? Começo mesmo com imunoterapia se ele é baixo volume de doença ou começo com terapia-alvo? Isso, para mim, não está claro ainda. Será que eu posso re-expor o paciente a inibidor de BRAF, ou será que a imunoterapia funciona tão bem quanto nesse paciente? A gente tem algumas dúvidas, muitas dúvidas ainda. E teve alguma novidade em Merkel, não? Queria que você falasse um pouquinho sobre isso.

Dr. Cícero Martins: Vou falar rapidamente. Merkel, como sabemos, é uma doença extremamente rara. Durante anos e anos e anos não teve nenhum ensaio para Merkel. Nesse ano, incrivelmente, tivemos apresentação de três. O primeiro do nivolumabe na neoadjuvância, depois o pembrolizumabe em primeira-linha, e os dados de dois anos de follow-up do avelumabe, que temos acesso expandido no Brasil para Merkel. Resumidamente, sabemos que imunoterapia funciona muito bem. Talvez o que a gente tenha conseguido aprender desses três ensaios que foram apresentados é que talvez tenhamos de puxar a imunoterapia para primeira-linha. Os dados em primeira-linha são muito melhores do que os dados em segunda-linha. Mas, mesmo no seguimento do avelumabe, os pacientes que fizeram quimioterapia iminentemente progrediam em até seis meses, tiveram respostas robustas. E conseguimos ter uma resposta muito boa para um tumor que sabidamente era muito imunogênico, mais até do que melanoma. Então, só estamos comprovando o que já se esperava.

Dr. Raphael Brandão: Fantástico. Eu queria agradecer muito a vocês. Continuem conosco.

Dr. Cícero Martins: Obrigado.

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