Keynote-042: Fim da linha para a quimioterapia em câncer de pulmão não-pequenas células

CHICAGO, Estados Unidos — A  maioria dos pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) pode agora evitar a quimioterapia como tratamento de primeira-linha, após um grande estudo clínico randomizado ter mostrado que imunoterapia com o bloqueador de proteína 1 ligante de morte celular programada (PD-L1, da sigla em inglês para programmed cell death ligand 1) pembrolizumabe é eficaz mesmo em pacientes com expressão mínima de PD-L1.

Os achados podem dobrar a população de pacientes com CPNPC avançado elegíveis para receber imunoterapia isolada como tratamento de primeira-linha, e foram aclamados como um "verdadeiro marco" pelos especialistas na American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018.

Em pacientes com 1% ou mais de expressão de PD-L1, o pembrolizumabe foi associado a cerca de 20% melhor sobrevida global do que quimioterapia, relatam Dr. Gilberto Lopes, oncologista clínico brasileiro no Sylvester Comprehensive Cancer Center, do University of Miami Health System, na Flórida (EUA), e colegas.

Para pacientes com expressão de PD-L1 mais alta, o benefício da imunoterapia vs. quimioterapia foi ainda maior, com 23% melhor sobrevida global observada em pacientes com expressão de 20% ou mais, e 31% melhor sobrevida naqueles com expressão de 50% ou mais.

Além disso, o estudo Keynote-042, que envolveu mais de 1.250 pacientes com CPNPC avançado, mostrou que a imunoterapia mais que dobrou a duração da resposta geral ao tratamento, independente do nível de expressão de PD-L1.

Pacientes que receberam pembrolizumabe como primeira-linha apresentaram ainda bem menos toxicidade do que aqueles tratados com quimioterapia, com menos da metade de eventos adversos grau 3 ou maior.

Comentando os achados, o especialista da ASCO Dr. John Heymach, disse em uma coletiva de imprensa: "eu realmente vejo isto como uma vitória dupla para os pacientes."

"Frequentemente, avanços na sobrevida para pacientes com câncer de pulmão vêm com o preço de toxicidade significativa", acrescenta ele.

"Enquanto que aqui, pacientes estão não apenas vivendo mais, eles estão ainda recebendo um tratamento com toxicidade substancialmente menor em virtualmente todos os indicadores."

Isto, enfatiza o Dr. Heymart, tem um impacto enorme no dia-a-dia dos pacientes, já que as toxicidades associadas ao pembrolizumabe são em geral "facilmente tratadas" em comparação com as observadas com quimioterapia, e são "reversíveis quando se interrompe o tratamento com a droga."

O Dr. Heymach, da University of Texas MD Anderson Cancer Center, em Houston (EUA), disse que o estudo corrente e outros recentes mostram que "agora estamos saindo de uma era onde a única opção para pacientes com CPNPC é iniciar quimioterapia, porque hoje podemos dizer que a vasta maioria dos pacientes pode potencialmente ter benefício com imunoterapia em vez de quimioterapia."

Mais pacientes elegíveis

O pembrolizumabe está atualmente aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento inicial do CPNPC em pacientes com expressão de PD-L1 de pelo menos 50%, baseado nos resultados do estudo anterior KEYNOTE-024, o que cobre cerca de um terço dos pacientes.

Entretanto, outros estudos, predominantemente de segunda-linha, sugeriram que imunoterapia anti-PD-L1 podem também ser eficaz em pacientes com pouca ou nenhuma expressão da proteína.

Os pesquisadores conduziram então o estudo KEYNOTE-042, que envolveu 1.274 pacientes com CPNPC e expressão de PD-L1 de 1% ou mais, que não apresentavam mutações de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR, do inglês epidermal growth factor receptor) ou translocação de quinase do linfoma anaplástico (ALK, do inglês anaplastic lymphoma kinase).

Eles foram alocados aleatoriamente na razão de 1 para 1 para tratamento com 200 mg de pembrolizumabe ou o tratamento de escolha do pesquisador, entre as opções: seis ou menos ciclos de paclitaxel mais carboplatina, ou pemetrexede mais carboplatina com paclitaxel opcional mais manutenção com carboplatina.

A expressão de PD-L1 era 50% ou maior em 599 pacientes e 20% ou maior em 818 pacientes. Após um período de acompanhamento mediano de 12,8 meses, 13,7% dos pacientes ainda estavam recebendo pembrolizumabe e 4,9% estavam em quimioterapia de manutenção.

Os resultados mostraram que a sobrevida global foi significativamente melhor com pembrolizumabe do que com quimioterapia para todos os níveis de expressão de PD-L1.

Para pacientes com 50% ou mais de expressão de PD-L1, a hazard ratio (HR) para sobrevida global para pembrolizumabe vs. quimioterapia foi de 0,69 (p = 0,0003), com uma sobrevida mediana de 20,0 meses vs. 12,2 meses.

Naqueles com expressão de 20% ou mais, a HR foi de 0,77 (p = 0,002), com sobrevida mediana de 17,7 meses para pembrolizumabe vs. 13,0 meses para quimioterapia, enquanto naqueles com expressão de 1% ou mais, a HR foi de 0,81 (p = 0,018), com sobrevida mediana de 16,7 meses vs. 12,1 meses, respectivamente.

A duração da resposta ao tratamento foi também maior com pembrolizumabe do que com quimioterapia para todos os níveis de expressão de PD-L1, sendo 20,2 meses vs. 10,8 meses para expressão de 50% ou mais, 20,2 meses vs. 8,3 meses para expressão de 20% ou mais e 20,2 meses vs. 8,3 meses para expressão de 1% ou mais.   

O perfil de toxicidade observado com pembrolizumabe foi também substancialmente mais favorável do que com quimioterapia, com taxas de 62,7% vs. 89,9% para eventos adversos relacionados aos tratamento, e 17,8% vs. 41,0% para eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 a 5.

Como esperado, as taxas de eventos adversos mediados pelo sistema imune foram mais altas com pembrolizumabe: 27,8% vs. 7,2% para quimioterapia. Houve ainda apenas uma morte relacionada ao sistema imune no grupo do pembrolizumabe, mas os pesquisadores ainda não estão certos de que a morte foi realmente relacionada ao tratamento, pois o paciente havia também apresentado progressão tumoral.

Dr. Lopes afirmou que “podemos concluir que o pembrolizumabe torna-se uma opção para pacientes com CPNPC avançado que não apresentam mutações de EGFR e translocação de ALK , e que apresentam expressão de PD-L1 de pelo menos 1%.”

Entretanto, ele enfatiza que “precisamos ainda trabalhar muito.”

“Ainda que os  pacientes estejam indo melhor hoje em dia, eles ainda não estão bem o suficiente”, disse ele.

“A vasta maioria dos pacientes com câncer de pulmão avançado irá apresentar progressão da doença e irá sucumbir ao câncer de pulmão, então devemos continuar a trabalhar muito.”

“Estamos testemunhando vários estudos nesta ASCO com combinações de quimioterapia e imunoterapia. Nós estamos analisando combinações de imunoterapias e esperamos que, nos próximos congressos, possamos ver resultados ainda melhores do que os que mostrei hoje aqui.”

Ainda que tenha descrito o estudo como “um verdadeiro marco para a especialidade”, o Dr. Heymach concordou que há ainda muito trabalho a fazer para refinar quem irá se beneficiar mais de quais drogas ou combinações de drogas.

Para ele, “ainda existem questões importantes que não foram respondidas, claro, mas há uma multidão de estudos focando nisso.”

“Por exemplo, existem alguns pacientes para os quais a imunoterapia com quimioterapia é superior a imunoterapia isolada? Existem combinações de imunoterapias que serão superiores a um agente único? Como podemos integrar os agentes? E como lidamos com tumores uma vez que eles progridam depois da monoterapia com PD-L1?”

“Mas estas questões serão abordadas a seu tempo.”

Dr. Heymach concluiu: “No momento, acho que isto representa um marco importante porque a era onde a quimioterapia era a única opção para CPNPC está acabando.”

“Agora, virtualmente todos os pacientes com CPNPC podem receber tratamento não-quimioterápico, seja com imunoterapia, ou, se apresentarem uma mutação, com um agente apropriado para ela.”

“Então a imunoterapia chegou para ficar para a vasta maioria dos pacientes com CPNPC como tratamento de primeira-linha, e isto representa um avanço muito importante para os pacientes”, concluiu o Dr. Heymach.

Discutindo os achados após a apresentação a Dra. Leena Gandhi, diretora de oncologia torácica do NYU Perlmutter Cancer Center, na cidade de Nova York, disse que a questão é se pacientes devem ser “agrupados” e tratados como grandes grupos ou se o tratamento deve continuar a ser individualizado.

Ela observou que, ainda que a inibição de PD-L1 tenha “alterado o panorama” do tratamento do CPNPC, muitas questões permanecem sobre quais pacientes devem receber quais drogas.

A Dra. Gandhi disse que, neste contexto, uma característica-chave do estudo corrente foi que nenhum paciente nos grupos de tratamento teve permissão de mudar para o outro grupo; isto contrasta com estudos que analisam o nivolumabe.

Os resultados do KEYNOTE-042, ressalta ela, mostram que a maior parte do benefício do pembrolizumabe foi “impulsionado” pelo grupo com expressão de PD-L1 de 50% ou mais, com uma melhora na taxa de sobrevida levando muito mais tempo para aparecer naqueles grupos com níveis menores de expressão.

Levando isto em consideração, ela questiona: o benefício visto com pembrolizumabe para CPNPC avançado vale a pena? e para quem? Ou, colocando de outra maneira, estes achados preenchem a definição da ASCO de benefício clinicamente significativo? 

Ela aponta para o estudo KEYNOTE-189, (publicado on-line em 31 de maio no New England Journal of Medicine), mostrando que a combinação de pembrolizumabe e quimioterapia levou a maior benefício na sobrevida global, assim como na sobrevida livre de progressão e nas taxas de resposta global, do que aquele visto no estudo corrente.

Outra questão afetando a escolha dos pacientes para o tratamento é aquela relacionada aos biomarcadores para resultados terapêuticos, com a expressão de PD-L1, por exemplo, não se correlacionando muito bem com resposta e prejudicada por diferenças entre os ensaios.

Ainda que a carga de mutação tumoral não tenha ainda sido validada como um biomarcador para resposta e mudanças com o tempo, a Dra. Leena disse que ela parece acrescentar valor quando combinada com níveis de PD-L1.

Além disso, pode-se realizar o teste de caracterização molecular em tempo ainda menor, o que pode oferecer informações úteis para tomada de decisões.

A Dra. Leena acredita que, com o aperfeiçoamento dos biomarcadores e com a melhor caracterização das respostas dos pacientes, será eventualmente possível definir grupos específicos de pacientes que irão se beneficiar de imunoterapia isolada, combinação de imunoterapia, ou combinação de quimioterapia e imunoterapia.

Consequentemente, ela disse que existem “várias ressalvas” em afirmar que o pembrolizumabe isolado é o novo padrão de tratamento em CPNPC, e que o câncer de pulmão não é mais uma doença “de tamanho único”.

Este estudo foi patrocinado pela Merck. O Dr. Lopes relata financiamento para pesquisa (institucional) por Merck Sharp & Dohme, EMD Serono, e AstraZeneca. Outros autores também relatam vários potenciais conflitos de interesse s . O Dr. Heymach relata possuir ações e outras propriedades de Gilead Sciences; ter atuado como consultor para Bayer, Bristol-Myers Squibb, Genentech/Roche, Merck, e Seattle Genetics; e ter recebido financiamento para pesquisa de Bristol-Myers Squibb (institucional), Genentech (institucional), Incyte (institucional), LAM Therapeutics (institucional), Merck (institucional), Millennium (institucional), e Seattle Genetics (institucional). A Dra. Leena não relata conflitos de interesses relevantes. 

American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018. Apresentando em 4 de junho de 2018. Resumo LBA8501

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Citar este artigo: Keynote-042: Fim da linha para a quimioterapia em câncer de pulmão não-pequenas células - Medscape - 18 de junho de 2018.