Excesso de limpeza pode desencadear leucemia aguda na infância

Roxanne Nelson

Notificação

7 de junho de 2018

A leucemia aguda é o câncer infantil mais comum em países desenvolvidos e representa cerca de um terço de todas as neoplasias pediátricas. Mas por que esse tipo de câncer desenvolve em crianças pequenas e, especialmente, por que principalmente em sociedades industrializadas?

Um novo artigo de revisão do renomado pesquisador de leucemia Mel Greaves, diretor do Centre for Evolution and Cancer do Institute of Cancer Research (ICR), em Londres (Reino Unido), apresenta fortes evidências de que a doença é causada por um "processo em duas etapas", de mutação genética e exposição à infecção.

O trabalho também sugere que, no segundo estágio do processo, a falta de exposição microbiana no início da vida poderia aumentar o risco de desenvolver leucemia.

"Paradoxalmente, achamos que o problema não é infecção, mas a falta de infecção no início da vida", acrescentou ele.

Paradoxalmente, achamos que o problema não é infecção, mas a falta de infecção no início da vida. Mel Greaves

A revisão analisou as origens da leucemia linfoblástica aguda (LLA) e, especificamente, da LLA de células B precursoras (CBP), que vem aumentando na Europa em cerca de 1% ao ano. Isso faz parte de um aumento global de 13% na incidência de tumores infantis, incluindo leucemias agudas, conforme relatado anteriormente pelo Medscape.

"O que estamos relatando é o que espero ser uma resolução para uma controvérsia de 100 anos sobre o que causa a leucemia infantil", disse Greaves em uma entrevista em vídeo divulgada pelo ICR.

"O que pensamos ser a causa principal são os padrões de infecção característicos das sociedades desenvolvidas".

O artigo foi publicado em 21 de maio na Nature Reviews Cancer.

Processo em duas etapas

A nova análise baseia-se em evidências recolhidas de 30 anos de pesquisa, tanto de Greaves e outros especialistas em todo o mundo, sobre a genética, a biologia celular, a imunologia e a epidemiologia da leucemia infantil. Com base nessa evidência, os autores concluem que a causa da LLA CBP é multifatorial, envolvendo tanto os padrões de infecção e a genética herdada, quanto outros moduladores de risco.

É um "paradoxo do progresso nas sociedades desenvolvidas", no qual há um descompasso entre a programação evolucionária do sistema imunológico e os estilos de vida modernos que limitam as oportunidades de exposição microbiana no início da vida.

"O desenvolvimento da leucemia se desenvolve em duas etapas distintas", explicou Greaves no vídeo.

O primeiro passo envolve uma mutação genética que ocorre antes do nascimento e predispõe a criança a desenvolver subsequentemente leucemia. A iniciação in utero pela formação de genes de fusão ou hiperdiploidia gera um clone encoberto e pré-leucêmico, mas apenas 1% das crianças que nascem com essa alteração genética desenvolverão a doença.

O segundo passo é desencadeado pela infecção, que desempenha um papel duplo. A falta de exposição microbiana no início da vida resulta em mau funcionamento do sistema imunológico, e associações similares foram observadas para o linfoma de Hodgkin em adultos jovens e para alergias na infância e doenças autoimunes.

Mas enquanto as exposições microbianas precoces são protetoras, as infecções posteriores desencadeiam as mutações secundárias críticas se o "preparo" inicial não ocorreu.

"O sistema imunológico evoluiu para combater infecções, e infecções naturais nas primeiras semanas e meses de vida estimulam o sistema imunológico", disse Greaves. "Na ausência desse preparo no início da vida, por infecções naturais, a resposta imunológica posterior é regulada de forma anormal".

O risco de desenvolver a LLA também é modificado por genética herdada, pelo acaso e, provavelmente, pela dieta.

"Tudo isso levanta a questão sobre o que os pais podem fazer se estiverem preocupados com o risco de leucemia", disse ele.

O risco é relativamente baixo, cerca de 1 em 2000, explicou Greaves, e ele discutiu maneiras pelas quais esse risco provavelmente pode ser reduzido.

Incentivar as crianças a se misturarem com outras crianças e, particularmente, com crianças mais velhas, seria bom. Mel Greaves

"Uma é não ter excesso de zelo com a higiene e se não preocupar demais com isso", disse ele. "Encorajar as crianças a se misturarem com outras crianças e, particularmente com crianças mais velhas, seria bom, e amamentação prolongada por três a seis meses seria benéfico".

Em seu artigo, ele também destaca que, além das mudanças no estilo de vida, uma estratégia mais realista poderia ser o desenvolvimento de vacinas profiláticas que imitam o impacto protetor das infecções naturais na infância. Além disso, a reconstituição ou manipulação do microbioma natural são abordagens que estão sendo pesquisadas para transtornos imunológicos no início da vida. Outra abordagem é a administração oral de simbióticos benignos (espécies de bactérias como Lactobacillus e oligossacarídeos), que podem ter efeitos moduladores profundos e benéficos no sistema imunológico em desenvolvimento.

Greaves também enfatiza que este modelo de duas etapas se aplica apenas à LLA CBP, enquanto a mais rara LLA pró-B em crianças, leucemia mieloide aguda da infância, e o linfoma na infância, parecem ter etiologia e patogênese diferentes. Além disso, os dados para a LLA tímica ou de precursor de células T são insuficientes para indicar se este modelo é aplicável a ela.

A LLA provavelmente é uma doença evitável. Mel Greaves

"O que toda essa pesquisa me mostra, com muita força, é que a LLA provavelmente é uma doença evitável", disse ele.

"Então, o desafio é como você pode fazer isso? Acreditamos que a maneira de fazer isso é dar aos bebês no primeiro ano de vida alguma forma de exposição a microrganismos que seja benigna e segura, e estou razoavelmente otimista de que, talvez um prazo de cinco a 10 anos, veremos isso traduzido em algum benefício real".

Peças se encaixam

Comentando sobre o artigo, a Dra. Gwen Nichols, diretora médica da Leukemia & Lymphoma Society, observou que este trabalho fornece uma boa evidência de por que as mutações genéticas podem afetar uma criança e não outra.

"No entanto, é realmente importante entender que a evidência vem de um subtipo da doença, por isso não temos ideia se é um mecanismo para outros tipos", disse ela ao Medscape.

O artigo sugere que evitar a LLA é uma possibilidade. "Podemos descobrir como evitar esse segundo evento, por assim dizer, aprendendo quais partes do sistema imunológico são importantes de serem estimuladas precocemente para evitar o câncer", explicou a Dra. Gwen, "e, o que é importante, isso pode ter implicações muito além da leucemia infantil". A falta de exposição microbiana no início da vida também tem sido associada ao desenvolvimento de alergias e de doenças autoimunes, como observou Greaves na entrevista.

Isso pode ter implicações muito além da leucemia infantil. Dra. Gwen Nichols

"Este artigo fornece boas evidências de que uma interação entre a genética e o sistema imunológico contribui para o desenvolvimento desta doença", disse ela.

"Muitas das peças do quebra-cabeça estão começando a ser entendidas sobre a interação do ambiente, da genética e do sistema imunológico".

No entanto, a Dra. Gwen acrescentou que, enquanto "estamos ficando muito melhores em descobrir os riscos do câncer, ainda estamos muito longe de uma boa prevenção".

A pesquisa no laboratório de Greaves no ICR foi amplamente financiada pelas caridades Bloodwise e The Kay Kendall Leukemia Fund. Greaves não declarou conflitos de interesses relevantes.

Nature Rev Cancer. Publicado em 21 de maio de 2018. Resumo

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