A brexanolona (Sage Therapeutics) uma formulação intravenosa (IV) da allopregnanolona, diminui os sintomas de depressão pós-parto (DPP) de moderada e grave, de acordo com os resultados de dois estudos clínicos de fase 3.
No primeiro estudo, que incluiu cerca de 100 mulheres com DPP moderada, aquelas que receberam brexanolona IV na dose de 90 µg/kg/h, por 60 horas em regime de internação, apresentaram uma redução significativamente maior do escore inicial da Escala de Depressão de Hamilton (Hamilton Rating Scale for Depression, HAM-D), após 60 horas, em comparação com as que receberam placebo (reduções de 14,2 pontos versus redução de 12 pontos).
Os pesquisadores ressaltaram que mais interessante ainda foi a redução significativa do escore HAM-D basal total observada em apenas 48 horas no grupo de tratamento ativo, com efeito mantido até o sétimo dia.
O segundo estudo clínico incluiu mulheres com DPP grave que foram randomizadas para receber brexanolona 90 a 60 µg/kg/h ou placebo. Ambos grupos, de alta e baixa dose, tiveram reduções significativas na média do escore total HAM-D basal e no valor do escore na hora 60, em comparação com o grupo do placebo (reduções de 18 a 20 pontos versus redução de 14 pontos).
Além disso, aquelas tratadas com qualquer dose de brexanolona, em ambos estudos clínicos, apresentaram reduções significativamente maiores na hora 60 nos escores da escala global de impressão clínica de melhora (Clinical Global Impression Improvement , CGI-I) do que aquelas que receberam placebo.
Os eventos adversos (EA) mais comuns nos estudos foram cefaleia, tontura e sonolência.
Os dois estudos foram apresentados como pôsteres no congresso anual da American Psychiatric Association (APA) em 2018.
A Dra C. Neill Epperson, professora de psiquiatria e ginecologia/obstetrícia na University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, na Filadélfia, foi uma das pesquisadoras principais do estudo. Ela ao Medscape que os resultados são particularmente importantes porque atualmente não existe terapia indicada especificamente para o tratamento da DPP.
“Nós vimos o rápido efeito que durou por 30 dias, o que eu penso ser uma mudança de paradigma para mulheres no período pós-parto. Ter algo que possa funcionar mais rapidamente nesta população é incrível.”
"Problema duplo"
A última presidente da APA, a Dra. Anita Everett, disse ao Medscape que a DPP é um “problema duplo”, que prejudica mãe e filho.
“Depressão pós-parto é muito mais comum do que pensávamos há alguns anos, e também estamos aprendendo mais sobre os abalos no vínculo mãe-filho. Então, qualquer tipo de intervenção que funcione de forma rápida, por causa do desenvolvimento infantil, é realmente importante”, disse a Dra. Everett, que não participou do estudo em questão.
Os pesquisadores observam que, no geral, 11,5% das novas mães apresentam DPP nos Estados Unidos a cada ano. Estimativas entre os estados, de forma individual, variam de 8% a 20%. Os tratamentos atuais incluem psicoterapia “e uso criterioso de antidepressivos”, escrevem eles.
“Medicações tradicionais demoram cerca de seis semanas ou até mais para o ajuste da dose, ou para avaliação de tolerância ao efeitos colaterais”, disse a Dra. Everett.
“Desta forma, algo que tenha uma maior probabilidade de funcionar logo no início, e de forma rápida, é algo que seria de muito interesse para a área.”
A brexanolona (conhecida previamente como injeção SAGE-547) é um modulador alostérico do receptor do ácido gama-aminobutírico A (GABA-A).
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu à substância o status de terapia inovadora, e a Agência Europeia de Medicamentos a classificou como medicamento prioritário. O fabricante anunciou no mês passado que submeteu à FDA uma nova aplicação do medicamento para o tratamento da DPP.
Conforme relatado pelo Medscape os resultados de um estudo de fase 2 do medicamento foram apresentados no encontro anual da American Society of Clinical Psychopharmacology, no ano passado. Os resultados mostraram que, entre 21 pacientes com DPP grave, aquelas tratadas com brexanolona tiveram uma redução significativamente maior do escore da escala de HAM-D versus aquelas tratadas com placebo. A melhora nos sintomas depressivos foi demonstrada em apenas 24 horas após o tratamento.
Estudos Hummingbird
Os dois novos estudos clínicos de fase 3 foram criados como parte do programa Sage's Hummingbird para avaliar eficácia, segurança, tolerabilidade e farmacocinética do medicamento injetável para o tratamento da DPP moderada e grave.
Todas as participantes tinham entre 18 e 45 anos de idade e tiveram parto nos seis meses anteriores à triagem para o estudo.
“O diagnóstico das mulheres com DPP foi feito com base em um episódio de depressão maior não antes que o terceiro trimestre e até as primeiras quatro semanas após o parto”, escrevem os pesquisadores.
Para o estudo da DPP moderada, os pesquisadores recrutaram mulheres com um escore total inicial na HAM-D entre 20 e 25. As pacientes foram aleatoriamente designadas para receber 60 horas de infusão de 90 µg/kg/h de brexanolona (n = 54; escore inicial HAM-D = 22,6) ou placebo (n = 54; escore inicial HAM-D = 22,7).
O desfecho primário de mudança significativa do escore inicial na escala HAM-D para o escore na hora 60 foi alcançado pelo grupo que recebeu brexanolona em comparação com o grupo placebo (pontuação média de -14,2 pontos versus -12,0 pontos; P< 0,05).
A redução média do escore inicial também foi significativa na hora 48 em comparação com o grupo placebo (P < 0,05), assim como na hora 72 (P < 0,05), e manteve-se até o sétimo dia após a infusão (P < 0,05).
Em relação aos desfechos secundários na hora 60, uma porcentagem maior de pacientes no grupo de brexanolona do que no grupo placebo alcançou uma “resposta HAM-D” (definida como uma redução no escore de pelo menos 50%), remissão HAM-D (um escore total de 7 ou menos), e uma resposta “muito melhorada” ou “melhorada” na escala global de impressão clínica de melhora, a CGI-I (para todas as três comparações, P <0,05).
Entre as 51 participantes do grupo brexanolona e as 53 participantes do grupo placebo com avaliação para segurança e tolerabilidade, qualquer tipo de evento adverso foi reportado em 49% e em 45,3%, respectivamente. A maioria destes eventos adversos foi leve, e os eventos ocorreram durante as primeiras 24 horas de infusão.
Três eventos adversos graves aconteceram no grupo de tratamento ativo (uma paciente apresentou fadiga, outra apresentou pré-síncope e outra apresentou alteração da consciência com síncope) e um no grupo placebo (cefaleia). Duas pacientes descontinuaram o tratamento por causa de eventos adversos – a paciente que apresentou alteração da consciência com síncope e a que teve pré-síncope e vertigem.
Os eventos adversos reportados mais frequentemente foram cefaleia (17,6% do grupo de tratamento ativo vs. 11,3% do grupo placebo), tontura (9,8% vs. 7,5%), dor no local da infusão (9,8% vs. 3,8%), náusea (9,8% vs. 3,8%), sonolência (7,8% vs. 3,8%) e fadiga (5.9% vs. 3,8%).
DPP grave
Para o estudo de DPP grave os pesquisadores recrutaram 138 pacientes (idade média de 27,5 anos) cujo escore total inicial na HAM-D foi maior que 25. Essas participantes foram aleatoriamente designadas em uma proporção de 1: 1: 1 para receber 60 horas de infusão intra-hospitalar de brexanolona 60 µg /kg /h (n = 47; escore inicial HAM-D = 29,1), infusão de 60 horas de brexanolona na dose de 90 µg /kg /h (n = 45; escore inicial HAM-D = 28,4) ou placebo (n = 46; escore inicial HAM-D = 28,6).
Houve uma redução média de 19,9 pontos do escore inicial total de HAM-D com a avaliação na hora 60 para o grupo com baixa dose do medicamento em comparação com 14 pontos de redução para o grupo placebo (P < 0.01). O grupo de dose alta do medicamento também apresentou uma redução significativamente maior no escore da HAM-D (-17,7 pontos; P < 0,05). Estas taxas para ambas doses do medicamento foram mantidas até o dia 30.
A maioria das participantes do grupo de tratamento ativo atingiu resposta tanto na escala HAM-D quanto na escala global de melhora CGI-I, com maior número de participantes do que no grupo do placebo (P < 0,05 para todas as comparações). A remissão na escala HAM-D também foi atingida por mais participantes do grupo de tratamento (60 µg/kg/h) do que no grupo do placebo (P < 0,05).
Entre as 38 participantes do grupo de tratamento (60-µg/kg/h), entre as 41 participantes do grupo tratamento (90-µg/kg/h) e entre as 43 participantes do grupo placebo, 50,0%, 53,7% e 51,2%, respectivamente, reportaram algum evento adverso (EA).
Foram dois EA graves relatados pelo grupo de tratamento ativo e baixa dose: uma paciente com sonolência e perda da consciência, e uma com ideação suicida e overdose intencional. O único EA que levou à descontinuação do medicamento neste grupo foi dor no local da infusão. O extravasamento do local da infusão levou à descontinuação em um membro do grupo placebo.
Os EA mais comuns foram cefaleia (18,4% e 14,6% respectivamente para os grupos de baixa e alta dose, enquanto no grupo placebo foi de 16,3%), tontura (15,8% e 14,6% vs. 2,3%), sonolência (18,4% e 4,9% vs. 7,05) e dor no local da infusão (2,6% e 9,8% vs. 2,3%).
Mudança de paradigma?
A Dra. Samantha Meltzer-Brody que foi a pesquisadora principal do estudo e quem apresentou o pôster no congresso, também faz parte do Departamento de Psiquiatria da University of North Carolina School of Medicine, em Chapel Hill. Ela disse ao Medscape que estes achados “estendem e ecoam” o que foi encontrado previamente nos estudos de fase 2.
“Vimos um efeito robusto com rápido início de ação em mulheres com uma ampla variedade de sintomas. Isto é muito interessante, pois é uma mudança de paradigma no tratamento da depressão pós-parto.”
“Em vez de dizer ‘começamos com um antidepressivo e aguardamos que em quatro ou seis semanas a paciente tenha alguma resposta’, agora podemos falar em redução do sofrimento em até 60 horas. E isso é um avanço em termos do grau de sofrimento que as mulheres têm e de nossa capacidade de lidar com isso rapidamente”, disse a Dra. Samantha.
“Aainda temos de aguardar o que a FDA tem a dizer sobre isso, oxalá, teremos este medicamento para uso em um futuro não muito distante como uma opção para as mulheres”, acrescentou a Dra. C. Neill Epperson, que também é diretora do Penn Center for Women's Behavioral Wellness.
“Como médica e cientista que vem trabalhando com grávidas e mulheres no pós-parto por mais de 20 anos, espero muito ter opções terapêuticas adicionais para oferecer a estas mulheres.”
Quando perguntada sobre a possibilidade do medicamento passar para o leite materno, a Dra. C. Neill respondeu: “Teoricamente não há esta possibilidade, porém é necessário mais pesquisa para avaliar isso.”
“Enquanto as mulheres participaram deste estudo, tiveram de suspender a amamentação, e o fabricante do medicamento fez a coleta de amostras do leite materno para analisar essa questão”, acrescentou ela.
“A allopregnanolona é uma substância que é produzida naturalmente pelo nosso corpo, desta forma não teria motivo para preocupação com a amamentação. No entanto, queremos ter certeza de que não há absolutamente nenhuma razão para um bebê não ser exposto”, disse a pesquisadora.
"Avanço" na saúde da mulher
Solicitada a comentar os achados a Dra Elizabeth M. Fitelson, do New York Presbyterian Hospital e diretora do Programa para Mulheres no Departamento de Psiquiatria da Columbia University, em Nova York, disse ao Medscape que, embora os dados sejam preliminares, “esta é uma intervenção muito interessante” para uma população frequentemente negligenciada.
“É realmente um grande avanço em termos de saúde mental das mulheres, especificamente por causa do mecanismo de ação e do quão rápido o medicamento pode ajudar”, disse a Dra. Elizabeth.
A DPP “pode ser uma tortura para as mulheres naquele momento em que elas realmente querem presentes para cuidar de seus bebês”, disse ela. Começar o tratamento com um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) “e então ter de esperar e esperar e esperar para fazer efeito é muito difícil. Assim, se este medicamento, mesmo que apenas para algumas mulheres, puder ser rápido, seguro e efetivo, acho que é potencialmente algo maravilhoso.”
Perguntada se as mulheres não ficariam hesitantes por conta da necessidade de receber a intervenção durante vários dias em um ambiente de internação, a Dra. Elizabeth disse que não, especialmente em comparação com as semanas frequentemente necessárias para se obter os primeiros efeitos dos ISRS.
“Acho que muitas das minhas pacientes diriam: ‘ok, eu fico 60 horas internada se isso realmente me fizer sentir melhor mais rápido, para que eu possa ir para a casa com meu bebê’”, disse ela.
“Nada funciona para absolutamente todas as pessoas. Mas como uma psiquiatra que trata mulheres no período perinatal o tempo todo, se eu tenho essa poderosa ferramenta, e tenho uma paciente que está realmente sofrendo, é incrível poder dizer: ‘Quer saber? Vamos considerar isso. Pode ser útil para você’”.
Os estudos foram financiados pela Sage Therapeutics. A Dra. C. Neill Epperson não relatou conflitos de interesses. Embora a Dra. Samantha natilde;o tenha recebido pessoalmente nenhuma compensação da Sage, a instituição em que atua recebeu honorários de consultoria pelo tempo gasto no desenvolvimento do protocolo para os estudos e uma bolsa de pesquisa da Johnson & Johnson que não esteve relacionada a esta pesquisa. A Dra. Elizabeth não relatou conflitos de interesses .
American Psychiatric Association (APA) 2018. Resumos P5-168 e P5-169, apresentados em 7 de maio de 2018.
© 2018 WebMD, LLC
Citar este artigo: Primeira terapia promissora para depressão pós-parto já está em estudos clínicos de fase 3 - Medscape - 4 de junho de 2018.
Comente