BLU-667: novas esperanças para câncer de pulmão não-pequenas células e carcinoma medular da tireoide

Alexander M. Castellino

Notificação

24 de abril de 2018

Chicago — Mutações pontuais ou rearranjos de genes do receptor da tirosina quinase do proto-oncogene RET foram observados em vários tumores, como o carcinoma medular da tireoide (CMT) e o câncer de pulmão de não-pequenas células (NSCLC, do inglês Non–Small Cell Lung Cancer). No entanto, não há tratamento específico aprovado contra o RET – ainda.

Atualmente, um novo agente mostrou atividade em um primeiro estudo com humanos. O produto, o inibidor de tirosina quinase do RET batizado como BLU-667 (Blueprint Medicines), alcançou índices de resposta objetiva em cerca de 50% dos pacientes com diferentes tumores.

Os novos resultados, provenientes do estudo ARROW, foram apresentados na reunião anual de 2018 da American Association for Cancer Research (AACR) e simultaneamente publicados on-line no periódico Cancer Discovery.

"Os tratamentos atuais das neoplasias alteradas pelo RET se limitam aos inibidores multiquinase e à quimioterapia, que são inespecíficos e exibem toxicidade importante fora do alvo. Em um esforço para revolucionar o tratamento destas neoplasias, o BLU-667 foi projetado para se direcionar especificamente às fusões oncogênicas e às mutações de ativação do RET", disse o apresentador do estudo, Dr. Vivek Subbiah, em uma coletiva de imprensa.

"O BLU-667 inibe potencialmente os tumores iniciados pelo RET com potência subnanomolar em comparação aos inibidores multiquinase indefinidos", disse o Dr. Subbiah, que é professor-assistente no Departamento de Tratamentos Experimentais contra o Câncer, e é diretor-médico associado do Clinical Center for Targeted Therapy no University of Texas MD Anderson Cancer Center, em Houston (EUA).

Detalhes do estudo

O ensaio clínico foi iniciado depois do trabalho pré-clínico ter mostrado que o BLU-667 inibiu potencialmente o RET em vários tipos de câncer iniciados por esse gene. Além disso, essa atividade foi 100 vezes mais seletiva para a quinase do RET do que para as centenas de outras quinases humanas testadas, ressaltou ele.

Vale destacar que ele foi um potente inibidor de mutações controladoras (gatekeeper) associados à resistência ao tratamento com os inibidores multiquinase da tirosina quinase (TKI).

O estudo ARROW recrutou 49 pacientes com tumores sólidos avançados e irressecáveis – 29 com carcinoma medular da tireoide, 19 com câncer de pulmão não-pequenas células e um com paraganglioma.

As fusões RET foram predominantes – observadas em 63% dos pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células, e 72% dos pacientes com carcinoma medular da tireoide. Os pacientes foram tratados com o BLU-667 em doses que variaram de 30 mg/dia a 400 mg/dia. A dose máxima tolerada não foi alcançada e o escalonamento da dose continua. "O estudo de expansão da dose está aberto e recrutando em todo o mundo", disse o Dr. Subbiah.

Em doses ≥ 60 mg/dia, o BLU-667 demonstrou atividade antitumoral ampla em vários tipos de tumores RET. A redução dos tumores nas radiografias variou de 2% a 70% em 83% dos pacientes com tumores iniciados pelo RET.

Dentre os 40 pacientes avaliáveis para resposta, foi observado resposta completa em um paciente (3%), resposta parcial em 17 pacientes (43%) e doença estável em 20 pacientes (50%). Os índices de resposta objetiva foram de 46% em todo o conjunto de pacientes. Os índices de resposta objetiva no câncer de pulmão não-pequenas células por fusão oncogênica do RET foram de 50%; no carcinoma medular da tireoide por mutação de ativação do RET foram de 40%.

A maioria dos efeitos tóxicos foi de grau 1: constipação (23%), aumento dos níveis das enzimas hepáticas (16%) e diarreia (14%). Fadiga, aumento da creatinina quinase, leucocitose e hipertensão também ocorreram (12% cada). Três casos de toxicidade limitando a dose foram associados a aumento dos níveis de aminotransferase alanina de grau 3 (um caso), síndrome de lise tumoral de grau 3 (um caso) e hipertensão arterial de grau 3 (um caso).

Dez pacientes interromperam o tratamento – seis pela progressão da doença, dois por causa de efeitos tóxicos relacionados com o medicamento e um por morte (não relacionada com o medicamento).

Dos 51 pacientes com tumores alterados pelo RET, 41 permanecem em tratamento. Foi observada atividade clínica nos pacientes com história de falha terapêutica a inibidores multiquinase.

"Este estudo de fase 1 ainda em andamento demonstrou a prova conceitual deste inibidor seletivo do RET", disse o Dr. Subbiah em uma declaração da Association for Cancer Research.

"Embora esteja e uma fase muito inicial dos ensaios clínicos, observou-se atividade antitumoral promissora no câncer de pulmão não-pequenas células e no carcinoma medular da tireoide", disse o pesquisador.

Para defender seu ponto de vista o autor compartilhou estudos de caso de pacientes com tumores iniciados por RET que mostraram uma resposta excepcional ao BLU-667. "Isto é o que faz um pesquisador de fase 1 levantar pela manhã", brincou o Dr. Subbiah.

Um dos primeiros pacientes a ingressar no estudo ARROW foi um paciente do sexo masculino de 27 anos de idade com carcinoma medular da tireoide esporádico muito invasivo, contendo múltiplas mutações de ativação do RET. Antes de iniciar o BLU-667, o paciente era virgem de tratamento com inibidor da tirosina quinase. A doença muito invasiva exigiu traqueostomia de urgência e grande cirurgia. O pós-operatório foi complicado por um quilotórax. A equipe multidisciplinar decidiu contra a radioterapia no pescoço. O reestadiamento mostrou doença extensa, bem como metástases hepáticas e pulmonares. O tratamento com vandetanibe e cabozantinibe não foi considerado adequado devido ao risco de comprometimento da cicatrização das feridas operatórias, e de hemorragia. O paciente foi incluído no ensaio clínico do BLU-667 e iniciou o tratamento com o segundo nível de dose (60 mg uma vez ao dia). Depois de apenas 28 dias de terapia com o BLU-667, houve uma redução > 90% do marcador tumoral sérico, a calcitonina. Após oito semanas, as lesões-alvo diminuíram 19%. Depois de sucessivos aumentos da dose do BLU-667 até 200 mg uma vez ao dia, o paciente obteve resposta parcial com a redução de > 30% do tumor. A dose foi aumentada para 300 mg uma vez ao dia e o paciente obteve resposta parcial em 10 meses. Os níveis de antígeno carcinoembrionário diminuíram 57%. A melhora do estado de saúde permitiu a remoção do tubo de traqueostomia e o retorno ao peso corporal inicial após uma perda ponderal de vários quilos antes do tratamento. O BLU-667 foi bem tolerado ao longo de 11 meses de tratamento contínuo. Houve apenas um evento adverso relacionado com o medicamento, uma leucopenia transitória de grau 1, que se resolveu sem a suspensão do medicamento ou a modificação da dose. Este paciente permanece em tratamento com o BLU-667, observou o Dr. Subbiah.

Outro caso que o Dr. Subbiah contou foi o de um homem de 74 anos de idade com câncer de pulmão não-pequenas células KIF5B-RET, que chegou em uma cadeira de rodas. O paciente havia apresentado progressão da doença com duas linhas de quimioterapia. Ele começou a receber terapia com vandetanibe e everolimo, mas a doença progrediu em oito meses. Ele ingressou no ARROW e começou o BLU-667 na dose de 300 mg. A dose foi então aumentada para 400 mg. Em três meses o paciente estava de pé e caminhando.

"Agora ele pode andar todo o percurso do aeroporto de Atlanta", contou o Dr. Subbiah. Aos cinco meses, ele obteve resposta parcial (aguardando confirmação).

O pesquisador concluiu que o BLU-667 mostrou uma ampla atividade independentemente do tipo de tumor, do genótipo, da história de tratamento, e do número de esquemas terapêuticos anteriores.

Dr. Subbiah também observou que a precisão do tratamento direcionado à inibição do RET pode ter um forte impacto para os pacientes cujo câncer é induzido por estes controladores oncogênicos, mesmo em ensaios ensaio clínicos preliminares.

"Eu estimulo todos os pacientes com câncer a fazerem o exame genético, visto que os tumores com aberrações genômicas raras podem ter medicamentos eficazes em ensaios clínicos que poderiam trazer benefícios", disse.

Comentando o estudo, o Dr. Alexander Drilon, diretor-clínico de desenvolvimento inicial de medicamentos do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, de Nova York (EUA), perguntou, fazendo um trocadilho, se medicamentos mais antigos "devem agora ser 'RETirados', à luz dos dados do estudo ARROW".

Ele observou que os tratamentos contra os tumores iniciados pelo RET têm se centrado em torno do reaproveitamento dos inibidores da tirosina quinase multiquinase, tais como cabozantinibe, vandetanibe, lenvatinibe e alectinibe.

"Atualmente, apenas o Loxo-292 e o BLU-667 foram projetados para inibir o RET de forma mais otimizada", disse o Dr. Drilon.

O comentarista disse que as respostas observadas com o BLU-667 nos pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células e com carcinoma medular da tireoide são semelhantes às observadas anteriormente com o cabozantinibe e o vandetanibe, mas esses "medicamentos mais antigos podem resultar em toxicidade. O BLU-667 é mais tolerável, com apenas 16% dos pacientes apresentando toxicidade de grau 3 ou 4".

Ele também observou que um de 49 pacientes teve síndrome da lise tumoral. "Isto decorre possivelmente da excelente sensibilidade do medicamento", disse o Dr. Drilon.

É importante saber por que alguns pacientes não responderam e também aprender sobre o mecanismo de resistência que emerge com o BLU-667.

Também será interessante ver os resultados de sobrevida livre de progressão da doença, e explorar a atividade do sistema nervoso central com o BLU-667, disse o Dr. Drilon. Isso vai ajudar a oferecer uma imagem melhor de como o novo medicamento se compara aos inibidores multiquinase mais antigos.

No entanto, em termos de toxicidade, o BLU-667 já é um vencedor, observou Dr. Drilon.

O estudo foi patrocinado e realizado pela Blueprint Medicines. O Dr. Vivek Subbiah recebe financiamento pesquisa para ensaios clínicos de Blueprint Medicines, Novartis, Bayer, GSK, Nanocarrier, Vegenics, Northwest Biotherapeutics, Boston Biomedical, Berghealth, Incyte, Fujifilm, PharmaMar, D3, Pfizer, Multivir, Amgen, AbbVie, LOXO, Roche/Genentech, NCCN e NCI-CTEP. O Dr. Alexander Drilon informa associações com TP Therapeutics, Ignyta, Loxo, Roche e Astra-Zeneca.

American Association for Cancer Research (AACR) 2018 Annual Meeting: Abstract CT043, apresentado em 15 de abril de 2018.

Cancer Discov. Publicado on-line em 15 de abril de 2018. Resumo

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