Depressão maior associada a baixos níveis de arginina

Batya Swift Yasgur

Notificação

22 de março de 2018

Indivíduos com transtorno depressivo maior (TDM) têm níveis relativamente baixos de arginina, o que prejudica a produção de óxido nítrico (NO) e leva ao aumento do estresse oxidativo, revela uma nova pesquisa.

Pesquisadores finlandeses estudaram os níveis séricos de três aminoácidos – arginina, citrulina, e ornitina – em pacientes com TDM e encontraram níveis mais baixos de arginina e menor taxa de biodisponibilidade absoluta de arginina (TBAA) naqueles com depressão maior em comparação com os participantes controle que não tinham o transtorno.

"Nós não esperávamos que os níveis de arginina estivessem reduzidos, mas ao mesmo tempo não ficamos exatamente surpresos, uma vez que esperávamos alguma coisa interessante", disse ao Medscape o autor principal Toni Ali-Sisto, candidato a doutorado no Institute of Clinical Medicine/Psychiatry, da University of Eastern Finland, em Kuopio.

"Sabemos que a depressão, assim como qualquer outra doença ou transtorno, está associada a várias mudanças fisiológicas, mas ainda não conhecemos todas, ou como elas estão relacionadas umas com as outras – embora a resposta inflamatória relacionada à depressão possa levar a menores níveis de arginina", disse ele.

O estudo foi publicado em março no Journal of Affective Disorders.

Abordagem inovadora e melhorada

Alguns estudos já sugeriram que vias anormais relacionadas ao óxido nítrico podem estar envolvidas na depressão maior, observam os pesquisadores.

O óxido nítrico "modula a vasodilatação e as funções neuronais, e inibe a agregação de plaquetas, a adesão de monócitos e leucócitos, a proliferação de células musculares lisas, a oxidação de colesterol lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e a inflamação vascular pela da supressão de citocinas e moléculas de adesão", escrevem.

Uma vez que não há métodos para medir de forma direta e confiável os níveis de óxido nítrico, a única possibilidade é medir a biodisponibilidade da arginina, que é o precursor dele, e também o fator limitante para a síntese dessa substância.

A taxa de biodisponibilidade absoluta de arginina é uma "abordagem inovadora e melhorada usada para medir a capacidade de um sistema de produzir óxido nítrico, e também tem sido usada como biomarcador para disfunção endotelial e fatores de risco cardiovascular", acrescentam os pesquisadores.

A taxa de biodisponibilidade absoluta de arginina é calculada como o nível sérico de arginina dividido pela soma de ornitina e citrulina. Este cálculo gera uma estimativa mais precisa da biodisponibilidade da arginina e, portanto, da capacidade de produzir óxido nítrico.

Em um estudo anterior, observou-se que a biodisponibilidade da arginina estava reduzida em pacientes com depressão maior. Além disso, "menor atividade da isoforma endotelial da enzima óxido nítrico sintase (eNOS) em plaquetas foi observada no transtorno", afirmam os autores.

O presente estudo comparou níveis séricos de arginina, citrulina e ornitina em amostras de glicemia de jejum, e a taxa de biodisponibilidade absoluta de arginina foi calculada para um grupo de adultos (com idades de 20 a 71 anos; n = 99) que tinham transtorno depressivo maior, bem como em um grupo controle de pessoas que não tinham depressão (n = 253).

Os pesquisadores analisaram os níveis de dimetilarginina assimétrica (DMAA), que é um inibidor endógeno competitivo da eNOS, e dimetilarginina simétrica (DMAS), que se acreditava competir com o transporte de arginina através das membranas celulares.

Além disso, eles pesquisaram se essas concentrações eram semelhantes em pacientes cujo transtorno estava em remissão (n = 33), e em pacientes cuja depressão não estava em remissão (n = 45). Eles também estudaram se essas concentrações mudaram do início do estudo a oito meses de seguimento nos dois grupos.

O diagnóstico de transtorno depressivo maior foi confirmado por meio da entrevista clínica estruturada para o DSM-IV, que também foi usada para determinar a remissão. A remissão foi determinada usando o Inventário de Depressão de Beck (IDB).

Os pesquisadores levaram em conta a frequência do exercício físico, tabagismo, consumo de álcool, estado civil, nível educacional e presença de hipertensão arterial. Eles também mediram o colesterol lipoproteína de alta densidade (HDL) e a hemoglobina glicada (HbA1c).

No início do estudo, 48,5% dos pacientes estavam em uso de medicação antipsicótica, e 84,8% estavam em uso de medicação antidepressiva sendo que 42% recebiam inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) nas seguintes porcentagens: 21,2% tomavam venlafaxina, 13,1% mirtazapina, 12,1% duloxetina, 8,9% moclobemida, 6,1% bupropiona e 1,0% trazodona.

Indivíduos controle, que não tinham depressão, foram tirados de um estudo populacional de coorte longitudinal de habitantes de Lapinlahti (Finlândia).

Resultados contrários

A taxa de biodisponibilidade absoluta de arginina e os níveis séricos de arginina e dimetilarginina simétrica foram menores nos participantes com transtorno depressivo maior, em comparação com os indivíduos controle (tamanho de efeito calculado, d de Cohen, para diferenças de grupo: 0,48 para taxa de biodisponibilidade absoluta de arginina com P <0,001; 0,68 para arginina com P <0,001; 0,16 para citrulina com P = 0,259; 0,08 para ornitina com P = 0,460; 0,32 para dimetilarginina simétrica com P = 0,045; e 0,18 para dimetilarginina assimétrica com P = 0,460).

Esses resultados persistiram após o ajuste para idade, sexo, consumo de álcool, tabagismo regular, exercício físico, níveis de HbA1c e níveis de HDL-C.

Embora a idade e a taxa de biodisponibilidade absoluta de arginina estivessem correlacionadas no grupo do transtorno depressivo maior, não houve correlação no grupo controle.

No momento do seguimento, 45 (57,7%) pacientes ainda preenchiam os critérios de transtorno depressivo maior, em comparação com 33 (42,3%) pacientes com transtorno depressivo maior em remissão. Os participantes cuja depressão não estava em remissão apresentaram maiores pontuações basais no IDB e tiveram menor probabilidade de se exercitarem regularmente em comparação com aquelas cujo transtorno estava em remissão.

Quanto aos metabólitos pesquisados, bem como a taxa de biodisponibilidade absoluta de arginina, não houve diferenças significativas no seguimento entre pacientes cujo transtorno depressivo maior estava em remissão e pacientes cuja depressão não estava em remissão. Esses resultados permaneceram após possíveis fatores de confusão serem levados em consideração.

Os resultados foram "contrários" à hipótese, observam os autores.

Tanto no grupo de pacientes com transtorno depressivo maior em remissão quanto no grupo sem remissão, a taxa de biodisponibilidade absoluta de arginina e os níveis de arginina aumentaram durante o período de seguimento, enquanto os níveis de ornitina diminuíram. No entanto, o aumento do taxa de biodisponibilidade absoluta de arginina foi maior nos pacientes cuja depressão estava em remissão do que naqueles cuja doença não estava em remissão.

No grupo transtorno depressivo maior, a taxa de biodisponibilidade absoluta de arginina foi menor e os níveis de ornitina foram maiores naqueles com hipertensão (n = 32) do que naqueles sem, embora não existisse correlação entre os níveis de HDL e os metabólitos medidos ou a taxa de biodisponibilidade absoluta de arginina.

No grupo do transtorno depressivo maior, o uso de duloxetina foi associado a níveis mais elevados de citrulina (P = 0,034) e o uso de bupropiona foi associado a níveis mais altos de arginina e ornitina (P = 0,011 e P = 0,033, respectivamente). O uso de mirtazapina foi associado a menor taxa de biodisponibilidade absoluta de arginina (P = 0,038).

O uso de um ISRS, venlafaxina, qualquer medicação antidepressiva ou qualquer medicação antipsicótica, não foi associado a alterações nos níveis de metabólitos.

Esses resultados persistiram em um modelo multivariado no qual usuários de duloxetina, bupropiona ou mirtazapina foram excluídos.

Os clínicos não devem concluir a partir deste estudo que os suplementos de arginina devem ser recomendados para pacientes com depressão, comentou Ali-Sisto.

"Esses resultados nos levam a questionar se aumentar o consumo de arginina por meio de alimentos ou suplementos ajudaria a curar sintomas depressivos, mas isso ainda precisa ser melhor estudado futuramente", disse ele.

No entanto, "uma vez que já foi publicado que níveis mais baixos de arginina estão associados a maiores riscos cardiovasculares, os pacientes com depressão crônica devem ser ajudados a reduzir outros fatores de risco para doenças cardiovasculares", afirmou.

Uso de antidepressivo é um fator de confusão?

Comentando o estudo para o Medscape o Dr.Jean-Michel Le Mellédo, professor de psiquiatria da University of Alberta em Edmonton (Canadá), afirmou que o ponto forte do estudo foi a grande amostra.

No entanto, ele se referiu ao uso de antidepressivos pelos participantes do estudo como a principal falha, pois "foi demonstrado que os antidepressivos afetam a via do óxido nítrico", e "níveis baixos de L-arginina foram relatados em pacientes com depressão maior".

Estudos futuros devem avaliar longitudinalmente o impacto de várias classes de antidepressivos nos níveis de L-arginina, disse ele.

Os autores reconhecem que "ter acesso a uma amostra com transtorno depressivo maior e sem uso de medicamentos teria possibilitado exclusão dos possíveis efeitos da medicação no metabolismo do óxido nítrico".

Ainda assim, eles comentam que as observações "permaneceram inalteradas após a exclusão dos participantes usando medicações que demonstraram associação com alterações nos metabólitos pesquisados".

O trabalho do coautor Dr. Soili M. Lehto, foi financiado pela Finnish Cultural Foundation. Toni Ali-Sisto e o Dr. Le Mellédo não declararam conflitos de interesses relevantes.

J Affect Disord. 2018; 229:145-151. Resumo

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