Existem cinco tipos de diabetes, não dois, dizem pesquisadores

Liam Davenport

Notificação

12 de março de 2018

O diabetes do adulto consiste de cinco tipos de doença que apresentam perfis fisiológicos e genéticos diferentes, em vez da classificação tradicional em diabetes tipo 1 e 2, dizem pesquisadores escandinavos, em achados que podem tornar a medicina personalizada uma realidade mais próxima.

Colhendo dados de quase 15.000 pacientes de cinco coortes na Suécia e na Finlândia, eles observaram que a utilização de seis medidas padronizadas identificava cinco categorias de pacientes diabéticos.

Estes dados foram então divididos em três formas graves e duas moderadas da doença: uma correspondendo ao diabetes do tipo 1 e as quatro restantes, representando subtipos do tipo 2.

As categorias incluíram uma de indivíduos com resistência à insulina bastante pronunciada, que apresentam maior risco de nefropatia diabética, outra de indivíduos bastante jovens com deficiência de insulina com controle metabólico precário (com HbA1c aumentada), e um grande grupo de pacientes idosos com curso de doença mais benigno.

De forma crucial, o tratamento geralmente não correspondeu ao tipo de diabetes.

O estudo, publicado on-line em 1º de março no periódico Lancet Diabetes & Endocrinology, pode ter implicações importantes não apenas para o diagnóstico e tratamento do diabetes, mas para futura orientação terapêutica.

"As diretrizes de tratamento correntes são limitadas pelo fato de que elas respondem ao controle metabólico defeituoso quando este se desenvolve, mas não têm meios para predizer quais pacientes necessitarão de tratamento mais intensivo", disse em comunicado à imprensa o autor principal Dr. Leif Groop, do Lund University Diabetes Center, em Malmö (Suécia) e do Folkhalsan Research Center, em Helsinki (Finlândia).

"Este estudo nos leva a uma forma de diagnóstico mais útil clinicamente, e representa um passo importante na direção da medicina de precisão no diabetes."

Em um editorial de acompanhamento, Dr. Rob Sladek, do McGill University and Genome Quebec Innovation Centre, em Montreal (Canadá), salienta que estudos futuros terão de levar em consideração o efeito da idade nos resultados, e que outros fatores que não estão incluídos nesta análise podem também ter impacto.

"Ainda assim, a descoberta de que simples parâmetros analisados no momento do diagnóstico podem estratificar de forma confiável os pacientes de acordo com o prognóstico é bastante atraente, e nos leva ao desafio de desenvolver métodos para predizer resultados para pacientes com diabetes do tipo 2 que são mais generalizáveis e abrangentes", escreve ele.

"Além disso, a base fisiológica das características que descrevem cada categoria fornece uma lógica sólida pra pesquisar a arquitetura genética e os mecanismos moleculares que levam à heterogeneidade na apresentação e na progressão do diabetes em adultos."

O Dr. Sladek relatou ao Medscape que "não ficou completamente surpreso" com fato de existirem cinco categorias de diabetes.

"Já sabemos que existe um grupo de pacientes com diabetes de início na vida adulta que apresenta deficiência de insulina grave. E mais, nós pensamos no diabetes como um equilíbrio entre necessidade de insulina ou resistência a ela, por exemplo, por obesidade, e produção de insulina", disse ele.

"Então, eu já esperava que algumas das categorias identificariam pacientes com resistência à insulina".

Categorias 1 e 2 apresentaram os maiores níveis de HbA1c

Atualmente, o diabetes é classificado como tipo 1, tipo 2, e várias outras doenças menos comuns, tais como diabetes latente autoimune do adulto (DLAA), diabetes da maturidade com início jovem (MODY, da sigla em inglês para maturity-onset diabetes in the young) e diabetes secundário.

A classificação do diabetes em tipos 1 e 2 depende predominantemente da presença ou da ausência, respectivamente, de anticorpos contra antígenos das células beta pancreáticas e idade jovem. Com base nestes dados, de 75% a 85% dos pacientes são identificados como portadores de diabetes do tipo 2.

Estudos recentes sobre anticorpos anti-glutamato descarboxilase (GADA, da sigla em inglês para glutamate acid decarboxylase antibodies) e sequenciamento genéticos demostraram que o diabetes tipo 2, particularmente, é bastante heterogêneo.

Além disso, observa o Dr. Groop, "as evidências sugerem que o tratamento precoce do diabetes é crucial para a prevenção de complicações que diminuem a expectativa de vida."

"Diagnosticar o diabetes mais precisamente pode nos dar uma visão proveitosa sobre como ele irá se desenvolver com o tempo, nos permitindo prever e tratar as complicações antes que elas se desenvolvam".

Os pesquisadores escandinavos partiram então para o estabelecimento de uma classificação do diabetes mais refinada, que pudesse permitir tratamento individualizado e identificação, no diagnóstico, de pacientes com maior risco de desenvolver complicações.

Eles colheram dados de cinco coortes: Swedish All New Diabetics in Scania (ANDIS), Scania Diabetes Registry (SDR), All New Diabetics in Uppsala (ANDIU), Diabetes Registry Vaasa (DIREVA), e Malmö Diet and Cancer Cardiovascular Arm (MDC-CVA).

O grupo utilizou seis variáveis para conduzir uma análise em cluster orientada por dados de 8.980 pacientes do ANDIS, todos com diagnóstico recente de diabetes entre 2008 e 2016.

As variáveis incluíram a presença GADA, idade ao diagnóstico, índice de massa muscular (IMM), HbA1c e modelo de avaliação de homeostase 2 (HOMA2, da sigla em inglês para homeostatic model assessment 2) estimativas da função da célula beta (HOMA2-B) e resistência à insulina (HOMA2-IR), baseados na concentração de peptídeo-C (que funciona melhor do que insulina em pacientes diabéticos), e foram calculadas utilizando a calculadora do HOMA.

A análise revelou a presença de cinco categorias de diabetes em homens e mulheres, com distribuição semelhante entre os dois, como mostra a tabela.

Cinco categorias de diabetes

Categoria N (%) Características Nome
1 577   (6,4) Início da doença bastante jovem, basicamente corresponde ao diabetes tipo 1 e DLAA, relativamente baixo IMM, controle metabólico precário, deficiência de insulina (produção de insulina deficiente), GADA+ Diabetes autoimune grave
2 1.575 (17,5) Semelhante à categoria 1, porém com GADA-, altos índices de HbA1c, maior incidência de retinopatia Diabetes insulino-deficiente grave
3 1.373 (15,3) Resistência à insulina, alto IMM, maior incidência de nefropatia Diabetes insulino-resistente grave
4 1.942 (21,6) Obesidade, idade mais jovem, não é resistente à insulina Diabetes moderado associado à obesidade
5 3.513 (39,1) Idade mais avançada, alterações metabólicas limitadas Diabetes leve associado à idade

DLAA: diabetes latente autoimune do adulto; IMM: índice de massa muscular; GADA: anticorpos anti-glutamato descarboxilase; N na coorte ANDIS (Swedish All New Diabetics in Scania)

Os pesquisadores então testaram as categorias em 1.466 pacientes da coorte SDR, 844 pacientes do ANDIU e 3.485 pacientes do DIREVA, e identificaram distribuição e características semelhantes.

Analisando progressão de doença e tratamento, o grupo observou que as categorias 1 e 2 apresentavam níveis de HbA1c substancialmente mais altos do que as outras categorias, que persistiram ao longo do período de acompanhamento.

Os pacientes nas categorias 1 e 2 tinham ainda maior probabilidade de apresentar cetoacidose ao diagnóstico (31% e 25%) quando comparados às outras categorias (<5%), e a HbA1c foi o indicador mais importante (odds ratio, OR, por cada desvio-padrão = 2,73; P < 0,0001).

Insulina foi prescrita para 42% dos pacientes na categoria 1 e 29% daqueles na categoria 2, mas para menos de 4% dos pacientes nas outras categorias. O período até uso contínuo de insulina também foi mais curto nestas duas categorias.

Primeiro passo em direção à medicina de precisão no diabetes

O uso de metformina foi mais alto na categoria 2 e mais baixo nas categorias 1 e 3. Função renal e reações adversas não tiveram impacto na utilização do medicamento.

Pacientes na categoria 3 apresentaram maior risco de desenvolver doença crônica, após um acompanhamento médio de 3,9 anos. Esta categoria também apresentou maior risco de nefropatia diabética e macro-albuminúria quando comparada a outros pacientes (hazard ratio, HR = 2,18; P = 0,0026).

Pacientes na categoria 3 também tiveram risco substancialmente maior de doença renal terminal (HR vs. categoria 5 = 4,89; P < 0,0001).

A retinopatia diabética foi mais frequente na categoria 2, com uma OR de 1,6 vs. categoria 5 (no ANDIS).

O grupo relata ainda que não houve uma variante genética associada com todas as três categorias, e que cada uma apresentou um perfil genético diferente daquele do diabetes tipo 2 como um todo.

Apesar de reconhecerem que o estudo tem limitações graves e necessita de confirmação em outras populações menos homogêneas, os pesquisadores dizem que a informação combinada fornecida pelas variáveis desta análise é "superior à mensuração de apenas um metabólito, a glicose."

"Ao combinar a informação do diagnóstico com informações do sistema de saúde, este estudo fornece um primeiro passo em direção a uma estratificação mais precisa e clinicamente útil", acrescentam eles.

"Esta nova subestratificação pode mudar a maneira como pensamos no diabetes tipo 2, e ajudar a adaptar e direcionar o tratamento precoce para aqueles pacientes que serão mais beneficiados, desta forma representando um primeiro passo em direção à maior precisão na medicina do diabetes", completam.

O grupo acredita ainda que as categorias identificadas "podem facilmente ser aplicadas aos dois tipos de diabetes existentes (por exemplo, em estudos clínicos de drogas) e a pacientes nas clínicas."

"Uma ferramenta on-line para para distribuir pacientes em categorias específicas, considerando que as variáveis apropriadas tenham sido medidas, está em desenvolvimento", observam.

Como estes dados se correlacionam com o diabetes tipo 3c?

Os resultados deste estudo seguem aqueles de outro publicado no final de 2017, que mostrou que pacientes com diabetes resultante de disfunção pancreática – diabetes tipo 3c – são muitas vezes diagnosticados erroneamente como portadores de diabetes tipo 2.

Como reportado pelo Medscape, aquela análise de mais de 30.000 casos incidentes de diabetes mostrou que o diabetes tipo 3c, também chamado de diabetes do pâncreas exócrino, é quase tão comum quanto diabetes tipo 1, e diagnosticado erroneamente em mais de 87% dos pacientes.

O erro no diagnóstico leva a um risco crescente de controle glicêmico prejudicado, comparado a pacientes com diabetes tipo 2, e a uma dependência de insulina muito maior.

O Dr. Sladek relata que o estudo corrente não é diretamente relacionado ao diabetes do tipo 3c, já que esta forma mais rara da doença é considerada como diabetes secundário. Em outras palavras, ela ocorre como resultado de um processo patológico bem reconhecido, que não altera a secreção de insulina direta e independentemente", diz ele.

Observando que pacientes com diabetes tipo 3c apresentavam alguma forma de doença pancreática exócrina que afetava a função endócrina, Dr. Sladek disse que "isto pode ocorrer por várias razões que compartilham a característica de que o dano no pâncreas exócrino precede o desenvolvimento do diabetes."

"Em contraste, pacientes com diabetes tipo 1 ou 2 têm função pancreática exócrinas normais."

Este estudo foi patrocinado por Swedish Research Council, European Research Council, Vinnova, Academy of Finland, Novo Nordisk Foundation, Vasa Hospital District, Scania University Hospital, Sigrid Juselius Foundation, European Union, Swedish Foundation for Strategic Research, Jakobstadsnejden Heart Foundation, Folkhalsan Research Foundation, and Ollqvist Foundation. Foi conduzido por pesquisadores de Lund University, Skåne University Hospital, Vaasa Central Hospital, Vaasa Health Care Center, Uppsala University, Lund University Hospital, Folkhalsan Research Center, Helsinki University Central Hospital, University of Helsinki, e University of Gothenburg.

Lancet Diabetes Endocrinol. Publicado on-line em1 de março de 2018. Resumo

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