Desafio Clínico: homem de 52 anos com fadiga, leucocitose e esplenomegalia moderada

Dr. Koyamangalath Krishnan

Notificação

29 de janeiro de 2018

Discussão

Este paciente apresenta sintomas constitucionais que refletem um estado hipercatabólico, com sintomas adicionais relacionados à esplenomegalia (volume abdominal e saciedade precoce). Isso é típico da fase crônica da leucemia mieloide crônica (LMC). Tanto a esplenomegalia quanto a hepatomegalia indolor podem ser características na apresentação. Com menor frequência, os pacientes podem apresentar complicações trombóticas e hemorrágicas. Os homens com leucostase relacionada à alta contagem de glóbulos brancos podem apresentar-se com priapismo.

Outros distúrbios que podem causar esplenomegalia também devem ser considerados no diagnóstico diferencial, e incluem distúrbios mieloproliferativos, como policitemia vera, trombocitemia essencial e mielofibrose idiopática, e síndromes de sobreposição, especialmente LMC. O diagnóstico é confirmado por uma análise do esfregaço periférico, em conjunto com um exame de medula óssea e estudos citogenéticos e moleculares.[1,2]

A maioria dos pacientes com LMC se apresenta na fase crônica. Alguns pacientes são assintomáticos e desenvolvem leucocitose incidental, que em testes moleculares subsequentes apresenta a assinatura molecular da LMC.

Ocasionalmente, os pacientes se apresentam com as fases acelerada ou blástica da LMC. As características que sugerem LMC em fase acelerada incluem esplenomegalia progressiva, presença de infartos esplênicos, perda significativa de peso, febre inexplicável, ou dor óssea. As características que indicam LMC em fase blástica incluem sangramento, hematomas, púrpura, infecções, sintomas constitucionais proeminentes, esplenomegalia maciça e doença extramedular.

O diagnóstico de LMC em fase crônica foi confirmado neste paciente por morfologia da medula óssea e por estudos moleculares que incluíram a citogenética da medula óssea e a análise da hibridização fluorescente in situ (FISH), além da morfologia de rotina. A reação em cadeia da polimerase (PCR) de sangue periférico dos transcritos da fusão BCR-ABL também foi realizada para se obter uma linha de base para o monitoramento do tratamento.

A maneira mais eficiente de confirmar o diagnóstico de LMC é testar o sangue periférico para o gene da fusão BCR-ABL, seja pela análise FISH, ou por RT-PCR (reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa). Ambas técnicas podem identificar translocações crípticas que podem não ser detectadas pela análise citogenética convencional. RT-PCR é o ensaio molecular preferido para o sangue periférico porque pode diferenciar se o produto da fusão é o transcrito p210 BCR-ABL ou o p190 BCR-ABL. Além disso, a RT-PCR fornece um método para monitorar a doença residual mínima em pacientes que iniciaram a terapia com inibidores de tirosina quinase.[1]

Na LMC clássica em fase crônica, o cromossomo Filadélfia é detectável usando um ensaio de citogenética e a translocação 9;22 é detectável usando a análise FISH. O transcrito da fusão BCR-ABL também pode ser identificado neste cenário. Em uma pequena porcentagem de pacientes, o exame de citogenética pode ser normal, mas o transcrito da fusão é encontrado na RT-PCR. Essa apresentação é chamada de LMC atípica BCR/ABL negativa. O curso desta variante é o mesmo da doença típica.

As características laboratoriais também ajudam na identificação de doenças em fase acelerada e blástica. A assinatura do indicador hematopatológico da fase blástica é uma porcentagem de blastos no sangue ou medula superior a 20%.

As opções abaixo são recomendadas no diagnóstico de um paciente com suspeita de LMC[2]:

  • História e exame físico, incluindo o tamanho do baço

  • Hemograma com contagem diferencial e de plaquetas

  • Perfil bioquímico

  • Teste de antígenos leucocitários humanos (se estiver sendo considerado o transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas)

  • Aspiração e biópsia da medula óssea

    • Porcentagem de blastos

    • Porcentagem de basófilos

    • Análise citogenética da medula óssea

  • Estudos de FISH

  • RT-PCR quantitativa utilizando a escala internacional em sangue periférico ou medula óssea (o sangue periférico é preferido porque o teste precisa ser repetido durante o tratamento e oferece uma linha de base)

  • Pontuação de risco usando os escores de Sokal ou de Hasford

Dois sistemas de pontuação prognóstica são utilizados: os escores de Sokal[3] e de Hasford[4]. Embora esses escores tenham sido testados na era pré-inibidor de tirosina quinase, eles ainda são aplicáveis. Ambos incluem a porcentagem de blastos circulantes, tamanho do baço, contagem de plaquetas e idade. Além disso, o escore de Sokal inclui a evolução citogenética clonal, enquanto o de Hasford inclui a porcentagem de eosinófilos e basófilos. Os sistemas identificam LMC de baixo, intermediário e alto risco com base nos fatores acima.

Alguns distúrbios que causam leucocitose e esplenomegalia são Ph-negativo e BCR-ABL negativo, não são LMC típicas, e não respondem aos inibidores da tirosina quinase. A LMC atípica é uma dessas desordens. Um segundo mímico é a leucemia neutrofílica crônica, que é BCR-ABL negativo; esta precisa ser diferenciada da LMC neutrofílica, que é uma variante rara de LMC caracterizada pela presença de um transcrito de fusão p230 BCR-ABL.

A incidência de LMC é de 1-2 casos por 100.000 pessoas, com uma ligeira preponderância masculina. A idade mediana é de 50-60 anos. A LMC foi relatada em crianças de 10 a 14 anos, o que representa 2% da leucemia infantil. Estudos etiológicos excluíram uma associação entre LMC e exposição a solventes, pesticidas ou agentes alquilantes. A radiação, entretanto, pode ser um agente causador (por exemplo, o acidente com a usina nuclear de Chernobyl).[1,5]

Os inibidores da tirosina quinase transformaram radicalmente o panomara do tratamento e a sobrevivência da LMC.[1,6] A maioria dos pacientes com LMC agora permanece em remissão clínica ou citogenética por cinco a sete anos ou mais. Em pacientes selecionados, o transplante alogênico de células-tronco oferece uma chance de cura.

As opções de tratamento disponíveis incluem:

  • Inibidores da tirosina quinase

  • Transplante alogênico de células-tronco

  • Participação em ensaios clínicos

 

O tratamento de escolha neste homem de 52 anos de idade, razoavelmente saudável, é o inibidor de tirosina quinase. As opções incluem o inibidor de tirosina quinase de primeira geração, mesilato de imatinibe, ou um inibidor de segunda geração (dasatinibe ou nilotinibe).

A National Comprehensive Cancer Network recomenda imatinibe, dasatinibe e nilotinibe como medicamentos de categoria 1 para LMC em fase crônica. O imatinibe tem os dados de sobrevivência mais longos (> 8 anos) com base no estudo IRIS.[7,8]

Os inibidores de tirosina quinase de segunda geração têm apenas 36-48 meses de dados, e faltam dados de sobrevivência de longo prazo. As remissões moleculares são alcançadas mais cedo com os inibidores de segunda geração[9] e eles podem ser considerados preferenciais em pacientes com escores prognósticos de nível intermediário a alto nos sistemas de Sokal ou Hasford. Para pacientes que não podem tolerar imatinibe, dasatinibe ou nilotinibe, as opções incluem bosutinibe, interferon ou transplante de células-tronco.[10]

Com base em estudos anteriores, identificaram-se marcos que ajudam no gerenciamento de pacientes que estão recebendo inibidores da tirosina quinase. Esses marcos auxiliam na verificação dos tempos nas respostas, e na determinação de quando ocorreu resistência ou falha na resposta.

O determinante mais importante do prognóstico é a resposta à terapia com inibidores da tirosina quinase. Os pacientes com LMC tratados com esses inibidores alcançam três tipos de respostas: hematológica, citogenética e molecular. Os marcos explicam quando essas respostas devem ocorrer.

Na terapia com imatinibe, melhores resultados estão previstos ao se alcançar uma resposta hematológica completa aos três meses, pelo menos uma resposta citogenética maior aos 12 meses, e uma resposta citogenética completa aos 18 meses. "Resposta molecular maior" refere-se a uma redução de mais de 3-log no número de transcritos BCR-ABL na análise por RT-PCR. Mais de 50% dos pacientes que obtêm resposta citogênica completa aos 18 meses têm uma resposta molecular maior.[11,12,13]

Além disso, duas outras observações moleculares têm um papel na predição de desfechos de longo prazo: alcance de menos de 10% no nível de transcritos BCR-ABL aos três meses, e o reconhecimento de que respostas moleculares precoces e mais profundas são melhores. Uma redução de 4,5-log no número de transcritos BCR-ABL usando RT-PCR aos 18 meses prevê melhores desfechos e maior sobrevivência.

Os pacientes que não alcançam esses marcos precisam ser reestadiados e avaliados para transformação para fase acelerada ou blástica, testados quanto à resistência (teste de mutação do domínio quinase do BCR-ABL para mutação T315I) e uma possível alteração na terapia deve ser apresentada. Por exemplo, em pacientes que adquirem a mutação T315I durante a terapia com inibidores de tirosina quinase, o ponatinibe pode ser indicado.[14]

A abordagem padrão é continuar os inibidores de tirosina quinase indefinidamente em pacientes com LMC. Dados emergentes parecem sugerir que, com escores prognósticos baixos nos índices de Sokal ou Hasford, pacientes do sexo masculino que receberam inibidores como o imatinibe durante mais de 50 meses, e que estão em resposta molecular completa há dois anos, podem descontinuar a terapia com inibidores da tirosina quinase, acompanhados com estreita vigilância. Este não é um critério padrão, e são necessários mais estudos para confirmar essas observações.[1]

Pacientes tratados com imatinibe podem inicialmente ter uma resposta citogenética completa mas, ao longo do tempo, essa resposta pode ser perdida. A mutação T315I é uma das causas da resistência adquirida ao imatinibe.

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