A vida e o trabalho de Michael Rosbash, vencedor do Prêmio Nobel 2017

Dr. Marc Gozlan

Notificação

7 de novembro de 2017

Michael Rosbash, 73, é um geneticista americano, professor e pesquisador no Howard Hughes Medical Institute na Brandeis University em Waltham, Massachusetts. Desde 2 de outubro, ele é um dos agraciados pelo Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina.

Rosbash (juntamente com os outros premiados Jeffrey Hall e Michael Young) contribuiu para a revelação das bases moleculares do ritmo circadiano. Usando a mosca-das-frutas, Drosophila, ele identificou genes e proteínas envolvidos na regulação do relógio biológico. Rosbach e Hall propuseram um mecanismo pelo qual um relógio molecular de 24 horas poderia funcionar: um loop de feedback negativo transcricional. Em essência, os genes que são parte desse loop ativam a produção de proteínas-chave até que uma atividade crítica de cada se acumula e desliga a transcrição.

Além dessa honra mais recente, Rosbash recebeu também o Shaw Prize de 2013 em Ciências da Vida e Medicina, o Wiley Prize de 2013 em Ciências Biomédicas, o Canada Gairdner International Award de 2012, o Massry Prize de 2012, o Louisa Gross Horwitz Prize de 2011 para Biologia ou Bioquímica, e o Prêmio de Neurociência de 2009 da Peter and Patricia Gruber Foundation.

Rosbash conversou com o médico e jornalista Dr. Marc Gozlan, para o Medscape.

Uma família imigrante da Europa Oriental

Medscape: Diferentemente de outros pesquisadores, seu interesse em ciência não surgiu desde a infância.

Rosbash: Eu tinha interesse, mas não mais do que em outras coisas, não de forma especial. Eu brincava com trens de brinquedo e assistia ao Red Sox quando era adolescente. Achava biologia muito interessante no ensino médio. Não era o mais interessante de tudo o que eu havia estudado, necessariamente. Eu apenas gostava muito de estudar em geral, especialmente biologia.

Medscape: Seus pais fugiram da Alemanha nazista em 1938.

Rosbash:  Minha mãe nasceu e cresceu em Berlim e meu pai em Baden-Baden. Eles se casaram no final de 1937, talvez no início de 1938. O último lugar onde moravam juntos foi Wroclaw, que atualmente é na Polônia. Meu pai era um cantor, um chazan, um clérigo judeu que canta ou recita as orações.

Medscape: O que sua mãe e seu pai fizeram quando chegaram na América?

Rosbash: Durante os primeiros seis meses ela trabalhou em um hotel limpando banheiros na cidade de Nova York, porque não tinham empregos nem dinheiro. Meu pai procurava trabalho e ela ganhou o dinheiro enquanto ele estava fazendo isso.

Medscape: Seu pai estava procurando trabalho como cantor?

Rosbash: Exatamente. Ele fazia isso na Alemanha antes. Na Alemanha, um clérigo era um funcionário público pago pelo estado e isso incluía até judeus, haviam 38 deles! A paixão alemã por ordem ocasionalmente até suplantava o antissemitismo. Mesmo depois que meu pai faleceu, minha mãe recebeu a pensão de viúva da Alemanha por esse um ano de trabalho. Meu pai não conseguiu encontrar emprego em Nova York, é claro, porque havia 500 candidatos para cada local.

Medscape: Então seus pais acabaram se mudando para o Missouri.

Rosbash: Meu pai conseguiu um emprego em Kansas City. Minha mãe trabalhava em uma livraria. Então ela teve dois filhos. Nasci em março de 1944, em Kansas City. Ela ficou em casa quando éramos pequenos.

Medscape: A seguir sua família se mudou para Boston quando você tinha dois anos de idade?

Rosbash: Correto. Minha mãe estava na faculdade de medicina na Alemanha. Então, todos os judeus foram expulsos da universidade. Ela estava pronta para se matricular novamente em Boston como estudante de medicina. Ela havia sido aceita na faculdade de medicina em 1954, o primeiro ano em que meu irmão estava na escola em tempo integral.

Mas meu pai faleceu na semana em que a universidade deveria começar. Ele morreu de um ataque cardíaco aos 42 anos. Então, foi uma situação difícil. Eu tinha 10 anos e meu irmão tinha seis, de forma que minha mãe não pôde ir para a faculdade de medicina. Isso foi outro golpe para ela. Minha mãe teve problemas emocionais e essa tragédia afetou a estabilidade emocional da minha pequena família. Uma vida doméstica difícil persistiu até eu sair para a faculdade quando tinha 17 anos.

Da Caltech para a Brandeis

Medscape: Você se formou em biologia no California Institute of Technology (Caltech) em Pasadena.

Rosbash: Correto. Eu estava interessado em matemática e, em seguida, fui de certa forma seduzido por biologia e química na Caltech. Na verdade, escolhi ir para a Caltech não apenas pela reputação da instituição, mas também porque estava a 3000 milhas da minha casa em Newton, Massachusetts. Eu percebi de alguma forma que um novo começo em um bom lugar e longe de casa era importante.

Medscape: Você passou um verão trabalhando no laboratório Norman Davidson em pesquisa biológica, correto?

Rosbash: Esse foi um momento crucial, sim. Graduei-me na Caltech em 1965 com um diploma em química. Passei um ano (1965-66) no Institut de Biologie Physico-Chimique em Paris com a Bolsa Fulbright. Eu falo francês. Eu concluí um doutorado em biofísica em 1970 pelo Massachusetts Institute of Technology (MIT) em Cambridge.

Medscape: Você teve um mentor?

Rosbash: Muitos dos meus professores eram entusiasmados com suas pesquisas e isso foi muito contagioso. Em particular, Sheldon Penman, meu orientador de doutorado, era brilhante e divertido. Ele era um grande mentor. Depois de passar três anos (1971-74) em um pós-doutorado em genética na University of Edinburgh, na Escócia, entrei para o corpo docente da Brandeis University em 1974.

Medscape: Por que a Brandeis University?

Rosbash: A Brandeis me pediu para concorrer. Eles tinham um novo instituto e isso significava que eles ganhavam muito dinheiro. Eles tinham um comitê que estava procurando professores para o instituto, e me pediram para concorrer a um emprego lá. Essa foi uma circunstância incomum, porque geralmente os candidatos se candidatam a empregos – e não o contrário! Então, eles me pediram mais cedo do que eu gostaria para sair do meu pós-doutorado, e eu disse que não estava pronto para começar um emprego ainda. Eles disseram: "Ah, de qualquer forma apenas venha para entrevista".

Uma vez que minha mãe morava em Boston, fui para ficar três ou quatro dias e fui entrevistado para o cargo. Eu dei um seminário e eles me ofereceram o trabalho. Eles imediatamente concordaram em atrasar a oferta por um ano para que eu pudesse terminar meu pós-doutorado. Foi muito lucrativo – não do ponto de vista do salário, é claro, porque é mais ou menos o mesmo em todos os lugares; mas havia muito dinheiro de laboratório. Eu não tive de ir para o mercado de trabalho, preocupado sobre para onde estava indo, ou passar três meses visitando diferentes lugares. Foi um bom lugar e tive bons colegas. Era um lugar que eu conhecia bem porque fica a cinco milhas de onde eu cresci.

Colegas em ritmo

Medscape: Como você se interessou pela influência de genes no comportamento em Drosophila? Quando você se interessou pela primeira vez por ritmos circadianos em moscas?

Rosbash: Eu sempre fui interessado em comportamento. É como se interessar por quem somos e a origem de nossos próprios desejos, fracassos e personalidades. Então, quando a neurogenética tornou-se possível, comecei a prestar atenção.

Então, e mais importante, eu diria, tive esse grande amigo aqui na Brandeis chamado Jeff Hall. Nós chegamos à Brandeis com intervalo de seis meses um do outro, somos quase da mesma idade, éramos solteiros, gostávamos de esportes e política e ambos gostávamos da companhia do outro. Então passávamos muito tempo juntos, independentemente do trabalho.

Também jogávamos muito basquete juntos. Todos os dias conversávamos às 13:00, na hora do almoço, no final do jogo de basquete e isso se deu por muitos anos. Depois de um desses jogos, tivemos uma conversa séria. Ficou claro que poderíamos fazer algum progresso juntando nossos talentos ao atacar o ritmo circadiano na Drosophila, que era realmente um problema de biologia molecular.

Medscape: Jeffrey Hall o apresentou ao estudo de referência de Ron Konopka[1] mostrando que as mutações no locus period (per) no cromossomo X causam períodos de ritmo anormalmente curtos ou longos ou levam ao fenótipo arrítmico?

Rosbash: Sim, claro! Não sabia nada sobre este artigo. Estava longe do meu campo de interesse.

Medscape: Sua pesquisa foi centrada no papel do RNA nos muitos estágios entre a transcrição da sequência de DNA que forma um gene à montagem de uma proteína acabada, um dos processos mais fundamentais em biologia.

Rosbash: Exatamente. Eu era um biólogo molecular de expressão gênica. Este é um mundo em que você pode nunca ir a um seminário em outra área.

Medscape: Você estava bem posicionado para aplicar técnicas de genética molecular de ponta para o problema dos relógios circadianos, uma vez que foi um estudante de pós-graduação no MIT de 1966 a 1970.

As engrenagens por trás do relógio circadiano

Medscape: Você poderia resumir as principais características da expressão gênica do ritmo circadiano no caso da Drosophila?

Rosbash: as proteínas PER e TIM suprimem a própria transcrição. CLOCK e CYCLE ativam a transcrição dos reguladores negativos. Então, no início do ciclo, os níveis de RNA aumentam, as proteínas aumentam e se ativam e, eventualmente, com um atraso temporal, que é importante, elas migram do citoplasma para o núcleo e desligam a própria transcrição. E quando elas desligam a própria transcrição, as taxas de transcrição caem. Os níveis de RNA diminuem, com pouca ou nenhuma nova síntese. Os níveis de proteína caem e, quando os níveis de proteína ficam baixos o suficiente, o ciclo começa novamente.

Eventos-chave adicionais nesse processo contribuem para o ajuste temporal. Eles são a modificação daqueles fatores de transcrição; por exemplo, modificação de PER e TIM – e até mesmo CLOCK e CYCLE – por quinases-chave que regulam a atividade, a regeneração e as meias-vidas dessas proteínas. E a mais importante dessas quinases é a DOUBLETIME.

 
Especulações evolutivas sugerem que os relógios circadianos surgiram pelo menos duas vezes, talvez mais, na evolução... Também podemos assumir que múltiplas origens também sugerem a importância deles.
 

A conexão com o mundo exterior, especificamente com o ciclo claro-escuro, é em grande parte o trabalho da proteína CRYTOCHROME, que contribui para o ajuste temporal preciso, alterando o relógio em função da luz. A captura de fótons pela CRYTOCHROME (uma substância que absorve a luz azul) pela manhã, por exemplo, quando a luminosidade surge, leva a uma alteração conformacional em na CRYTOCHROME. Essa mudança na forma leva a uma interação com TIM, o que acelera a degradação de TIM e todo o processo do relógio, levando a uma mudança de fase. Assim, o processo pode ocorrer em escuridão constante, mas não ocorre com precisão e é alterado para o momento certo todos os dias, pela luz.

E então aí está: CLOCK e CYCLE; os reguladores negativos PER e TIM; as quinases, das quais a mais importante é a DOUBLETIME; o fotorreceptor CRYTOCHROME; e sua relação com a degradação de TIM.

Medscape: Vamos falar sobre a evolução dos relógios circadianos. O senhor poderia resumir as ideias sobre as origens separadas dos relógios circadianos?

Rosbash: Especulações evolutivas sugerem que os relógios circadianos surgiram pelo menos duas vezes, talvez mais, na evolução: uma vez em progenitores animais e uma vez em progenitores de cianobactérias. As origens separadas são suportadas pela completa falta de conservação de sequência entre as proteínas do relógio circadiano de cianobactérias e animais.

Medscape: Então, você diria que a simples diversidade filogenética de proteínas do relógio circadiano argumenta contra uma origem puramente comum?

Rosbash: Correto. Podemos também supor que múltiplas origens também sugerem sua importância. Portanto, sua contribuição para a seleção natural é tão forte que, uma vez que acontece por acidente, realmente é estabelecida.

Questões abertas e pesquisas futuras

Medscape: Parece que as alças de feedback de transcrição interconectadas não constituem todas as bases moleculares para relógios circadianos. Um atraso entre síntese e feedback é necessário para que as oscilações circadianas ocorram. Além disso, a magnitude desse atraso pode ditar a frequência oscilatória diária.

Rosbash: O que você disse está correto. Há evidências crescentes de que a regulação pós-tradução de certas proteínas do ritmo circadiano é crucial para a configuração desses atrasos e, portanto, para o ajuste temporal de feedback. Ela tem uma enorme contribuição para o ajuste de tempo. É uma grande parte do ciclo de 24 horas, de forma que parece que uma grande parte da plasticidade ou muitas das mutações se manifesta na fase de atraso ou na regeneração das proteínas antes da próxima fase de transcrição começar. Portanto, a regulação pós-tradução da proteína, antes da transcrição ou após, tem um efeito importante na duração do ciclo.

Medscape: Temos alguma ideia da porcentagem de todo o genoma que está sob controle circadiano?

Rosbash: Eu sempre uso as estimativas de John Hogenesch da University of Pennsylvania School of Medicine, na Filadélfia. Ele estima que cerca de 50% do ciclo do genoma dos mamíferos está sob controle circadiano, portanto, cerca de 10% a 15% no fígado e 10% em cada tecido avaliado. Muito desses 10% é diferente de um tecido para outro.

A ideia é que existe uma fração substancial do genoma sob controle circadiano, mas de forma alguma a maioria em qualquer tecido. Mas, uma vez que a sobreposição é bastante modesta entre os tecidos, acaba que uma grande fração do corpo está sob controle circadiano no animal. Na verdade, esses tipos de experiências são mais difíceis de serem realizadas na mosca, então é difícil de saber. Eu não considero a mosca um sistema muito bom desse ponto de vista, mas essas pesquisas são fáceis nos mamíferos porque você pode retirar o fígado, rim, pulmão, músculo ou pele. Na verdade, foi relatado que a rítmica circadiana pode ser vista em muitos processos fisiológicos, incluindo temperatura corporal, atividade, sono, metabolismo, frequência cardíaca, pressão arterial e secreção de hormônios e neurotransmissores.

Medscape: Quais são os maiores desafios nos próximos 15 anos em termos de compreensão dos relógios circadianos?

Rosbash: Uma pesquisa publicada na Nature em 2011[2] mostrou que outra modificação circadiana pós-transcrição – superoxidação de proteínas peroxiredoxina – ocorre independentemente de transcrição e tradução em hemácias de mamíferos. Eu acredito nas pesquisas, mas você perceberá que não existem outros grupos que as reproduziram. Ela ainda não tem a riqueza da repetição, enquanto centenas de grupos trabalharam nas alças de feedback na transcrição e pós-tradução. Então, teremos de avaliar exatamente se isso será uma parte maior ou menor da história.

Outra questão será saber quais doenças são afetadas pela biologia circadiana e como. Se muito do genoma está sob controle circadiano, então, quantos transtornos são afetados pela alteração do ciclo circadiano, e o que poderia ser feito a respeito disso?

Além disso, acho que a compreensão da compensação de temperatura – a capacidade dos relógios para manter esse ciclo independente da temperatura externa – será meu próximo campo de pesquisa. Algumas pessoas sentem que isso está compreendido, mas eu não. Acho que isso ainda está aí como um desafio importante. Eu acho que o porquê de o tempo ser tão preciso é outro. Em outras palavras, como o ajuste temporal é realmente definido com tamanha precisão? Não é exatamente 24 horas, mas a quantidade de variação dentro de uma espécie é muito pequena.

Estou interessado na regulação gênica, especificamente porque ela contribui para a biologia circadiana. Estamos trabalhando com sono apenas em moscas: anatomia, neurônios, moléculas e mecanismos. Estou bastante interessado no como e no porquê do sono.

Medscape: Então você acredita realmente que a mosca dorme? Existe um debate sobre isso, então você considera o assunto encerrado?

Rosbash: Para mim não há debate. Percebi que alguns biólogos de mamíferos duvidam disso. O problema simples é que o padrão-ouro para o sono de mamíferos é um EEG, e não podemos fazer um EEG em moscas. O cérebro é muito pequeno e é organizado de forma realmente diferente nas moscas do que nos mamíferos, então provavelmente outra coisa está substituindo. Em outras palavras, um EEG, na minha opinião, não é uma abordagem canônica.

Medscape: Agora que cada grande gene do relógio foi identificado, você concordaria com Winston Churchill que: "Este não é o fim. Não é nem o começo do fim. Mas é, talvez, o fim do começo", quando se trata do capítulo sobre as engrenagens dos relógios biológicos?

Rosbash: Eu adoro essa citação. É uma boa ideia. Claro, eu concordaria com isso.

Qualidades de um vencedor do prêmio Nobel

Medscape: Quais são os seus principais talentos como cientista?

Rosbash: Há muitas maneiras diferentes de ser bem-sucedido na ciência, mas provavelmente a persistência mais do que qualquer outra coisa é o meu palpite. Esse é um traço de personalidade, que eu acho que compartilho com os membros da minha família. Simplesmente nunca desista. Provavelmente eu também tenho boas habilidades relacionadas com a matemática. Tenho uma boa percepção de características quantitativas e qualitativas da biologia.

Medscape: Como você explica ter ficado tanto tempo no campo da biologia circadiana?

Rosbash: Alguém na nossa área disse: "Dados são viciantes". Acho que essa é uma boa frase. Ter um laboratório, obter novos dados e conseguir novos resultados é realmente bastante viciante. Você está sempre fazendo progresso, sempre há algo de novo acontecendo. E assim, é emocionante. Isso o mantém jovem, de certa forma.

Aliás, é simplesmente incrível o que aconteceu, como o campo explodiu, o quanto se aprendeu e o quão importante são os relógios. Quem teria imaginado. Então, tudo isso é uma grande surpresa!

Medscape: Quais são seus hobbies?

Rosbash: Eu gosto do ar livre. Sempre gostei de esportes de vários tipos. Eu joguei futebol na faculdade. Joguei basquete durante 20 anos, até o final dos meus 30 anos. Depois joguei tênis por um longo tempo. Então comecei a montar, nadar e depois andar de bicicleta. Eu ainda ando de bicicleta.

Também gosto de ler e de política. Estou interessado no mundo e em como ele funciona. Posso falar francês muito bem. Nós viajamos bastante. Minha esposa, Nadja Abovich, foi uma cientista por 20 anos. Ela está aposentada agora. Ela é do Chile, então vamos para lá com frequência. E somos bons em tirar férias e visitar lugares exóticos.

Medscape: E quanto ao seu interesse em idiomas e viagens? Sua mãe tem um pouco das mesmas tendências. Então, seja pela genética ou pelo ambiente, você provavelmente herdou esses mesmos interesses.

Rosbash: Correto! Minha mãe certamente falava inglês muito bem apesar de não ser a língua nativa dela. Ela era uma grande viajante.

Medscape: Muito obrigado por falar comigo.

Rosbash: Não há de quê. Agradeço o seu interesse.

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