COMENTÁRIO

Ciclo circadiano na prática clínica: as lições do Nobel de medicina

Dr. Fabiano M. Serfaty

Notificação

10 de outubro de 2017

Na ciência nunca foi fácil responder efetivamente a perguntas sobre os verdadeiros mecanismos de funcionamento do relógio biológico. Recentemente, três biólogos americanos, Jeffrey Hall, Michael Rosbash e Michael Young, foram laureados com o prêmio Nobel de Medicina de 2017 pela descoberta dos genes principais que controlam os ritmos circadianos do corpo e os mecanismos que controlam as respostas circadianas do organismo à luz e à escuridão.

No século 18, o francês Jean-Jacques d'Ortous de Mairan notou que as plantas mantidas a uma temperatura constante em um armário escuro mantiveram inesperadamente o ritmo diário de abrir e fechar as folhas. A conclusão de de Mairan foi que isso acontecia porque podiam "sentir o sol sem nunca vê-lo".

Foi somente quando Hall, Rosbash e Young usaram moscas-da-fruta para isolar um gene que controla o ritmo do cotidiano de um organismo vivo, que os cientistas obtiveram o primeiro vislumbre real do mecanismo de manutenção do tempo que explica como planta e animais (incluindo os seres humandos) adaptam os próprios ritmos biológicos para que sejam sincronizados com as mudanças na Terra.

Usando moscas-da-fruta, a equipe identificou o gene Period, que codifica uma proteína dentro da célula durante a noite, que depois se degrada ao longo do dia.

Os cientistas descobriram que o mesmo gene também existe nos mamíferos. Nestes, ele é expresso em uma pequena área cerebral chamada núcleo supraquiasmático, ou NSC. De um lado, está ligado à retina no olho, e do outro lado se conecta à glândula pineal do cérebro, produzindo a melatonina, o “hormônio do sono".

Muito se fala e continua se falando sobre o assunto, mas quais são as implicações práticas que o entendimento da fisiologia do ciclo circadiano pode nos trazer hoje?

Estilo de vida

A vida moderna não pode mais ser limitada pelo nascer e pelo pôr-do-sol, mas a luz continua sendo uma das influências mais poderosas no comportamento e no bem-estar humano. Frequentemente a rotina diária, sobretudo a do médico, vem acompanhada de luzes brilhantes antes da hora de dormir, e/ou passar o dia inteiro de trabalho em um ambiente fechado, como um consultório, um hospital, ou um escritório com má iluminação.

Isto pode alterar o ciclo circadiano natural, deixando qualquer pessoa em um "crepúsculo mental" contínuo — cansados pela manhã e alertas à noite, antes de adormecerem.

Há evidências crescentes de que esta alteração do ciclo circadiano natural pode ter, em longo prazo, consequências para a saúde muito mais abrangentes do que apenas o cansaço. Na verdade, pequenos relógios biológicos estão presentes dentro de quase todos os tipos de células humanas, antecipando as necessidades diárias. Esta rede de relógios não só mantém a ordem em relação ao mundo exterior, mas mantém praticamente tudo no organismo, desde a secreção de hormônios e enzimas digestivas no intestino, até o controle da pressão arterial. Tudo isso é influenciado de maneira importante pelo ciclo circadiano de cada um.

AVC e IAM

A relação entre determinadas doenças e condições, e o período do dia em que elas são mais propensas a acontecerem, já é algo bem estudado. Sabe-se, por exemplo, que 49% dos pacientes são mais propensos a sofrer um acidente vascular cerebral entre 6h e 12h, do que em qualquer outro momento do dia, e um padrão semelhante é observado em relação a infarto agudo do miocárdio. Isto está ligado a um aumento circadiano da pressão arterial no início da manhã, o que ocorre mesmo se o paciente estiver deitado na cama em repouso.

Funções

O sistema intrínseco que controla o ciclo circadiano modula muitos sistemas fisiológicos como o apetite, a temperatura corporal[1,2,3] e o ciclo sono-vigília. O sistema intrínseco de sincronização circadiana modula o sono, a vigília e muitos outros sistemas fisiológicos, incluindo ritmos diários na temperatura corporal central, o cortisol e o apetite. [4]

Os distúrbios do ritmo sono-vigília resultam de anormalidades intrínsecas no próprio sistema circadiano, ou de fatores extrínsecos como viagens aéreas e trabalho por turnos e/ou plantões, que causam desalinhamento entre o ciclo claro-escuro e o ritmo circadiano interno de um indivíduo. [5,6]

O sono aumenta fisiologicamente durante a vigília, e um ciclo circadiano alinhado aumenta a capacidade do indivíduo dormir durante a noite, particularmente na segunda metade da noite, ajudando a manter a consolidação do sono até o tempo normal de despertar[7].

Na ausência de informações de tempo, o sistema de cronograma circadiano intrínseco oscila com um período ligeiramente maior que o de 24 horas: cerca de 24,2 horas em adultos[8], e 24,3 horas em adolescentes[9]. Para manter a sincronização com o dia de 24 horas, o sistema circadiano deve se ajustar, todos os dias, por meio de “pistas” de tempo, também chamados zeitgebers. O zeitgeber mais potente é o ciclo claro-escuro[10].

Zeitgebers

A palavra zeitgeber vem do alemão (zeite = tempo e geber = doador), e pode ser traduzida como que pode ser traduzida, nesse contexto, como sincronizador. O termo foi introduzido na ciência em 1954 por Jurgen Aschoff, então diretor do Instituto Max-Planck em Erling Andechs, para definir um agente ou evento ambiental que fornece “pistas” para configurar ou reiniciar o relógio biológico. O zeitgeber mais importante da natureza é a luz.

Fatores sociais, fatores químicos e atividades também podem servir como zeitgebers.

A luz é um zeitgeber do tipo fótico, enquanto a atividade física, por exemplo, é chamada de zeitgeber não-fótico para o relógio biológico.

O papel da luz

O efeito da luz no sistema circadiano depende de quando ocorre a exposição a ela. Quando essa exposição se dá durante as últimas horas do período típico do sono, e durante o início da manhã, ela pode mover o ritmo circadiano para mais cedo (avanço de fase). Por outro lado, a exposição à luz durante o período noturno, e a na primeira metade do período habitual de sono, pode mover o ritmo circadiano para mais tarde (atraso de fase)[11]. As alterações do sistema que controla o ciclo circadiano, muitas vezes resultam em sintomas clinicamente significativos de insônia e sonolência diurna excessiva, além de comprometimento físico, emocional, neurocognitivo e social[12].

Apetite

Há também um ritmo circadiano natural para a fome. Afinal, se fosse simplesmente devido à ingestão de alimentos, estaríamos constantemente com fome na parte da manhã, após o período de jejum noturno. No entanto, as evidências científicas confirmam que a fome é menor pela manhã. Isto é paradoxal, porque a refeição do horário da manhã segue o período mais longo do dia sem alimentos. O café da manhã é tipicamente a menor, e não a maior refeição do dia. Isso indica que existe um ritmo circadiano que é independente de quando e do que se ingere[1,8]. O “hormônio da fome”, a grelina, mostra um ritmo circadiano marcante com seu nível mais baixo às 8:00 da manhã. Com o jejum, picos de grelina se dão em geral nos dois primeiros dias e então os níveis deste hormônio caem constantemente. Isso se alinha com o que se vê clinicamente: durante um jejum, a fome é o pior problema no primeiro e no segundo dia. Muitas pessoas nos jejuns mais longos relatam que a fome normalmente desaparece após o segundo dia.[3,6]

A fome geralmente cai ao seu nível mais baixo às 7h50 da manhã, e picos em geral ocorrem às 7:50 da noite. Isso se aplica a quase todos os alimentos.

Implicação prática na alimentação

Em geral durante a manhã, a fome é suprimida ativamente pelo ritmo hormonal circadiano. Forçar alguém a se alimentar é contraproducente, pois comer não leva a perda de peso. Forçar a alimentação em um momento em que não se está com fome não é definitivamente uma estratégia de sucesso. Individualizar a abordagem do paciente, entendendo melhor a rotina dele, orientando uma dieta na qual ele deve comer “com fome”, evitando excesso de carboidratos e de gorduras trans, é uma estratégia muita mais adequada e baseada em evidência científica suficiente para se usar o relógio biológico a favor da perda de peso.

Quadros clínicos associados às alterações no ciclo sono-vigília

Obesidade: há evidência da relação entre o entre o quanto as pessoas dormem e a obesidade. Em geral, crianças e adultos que dormem pouco tendem a pesar mais do que aqueles que dormem de acordo com a própria necessidade de sono[12,13,14].

Jet-lag : indivíduos com jet-lag têm dificuldade para adormecer ou manter o sono durante a noite após viagem aérea através de dois ou mais fuso-horários. Uma sonolência diurna excessiva também ocorre devido ao tempo de sono total reduzido, bem como ao desalinhamento circadiano. Esses distúrbios persistem até que o sistema circadiano se ajuste ao novo ciclo luz-escuro no destino.

Distúrbios ocasiionados por trabalho em turnos:  estes são decorrentes das dificuldades com sono ou vigília impostas por turnos de trabalho exercidos contra o ciclo luz-escuro. Como resultado, os indivíduos acumulam "dívidas de sono", erros na execução de suas atividades, e têm um risco aumentado de acidentes, entre outros resultados adversos para a saúde.

Distúrbios psiquiátricos: a depressão apresenta associação com fase do ciclo sono-vigília atrasada. Os distúrbios do humor também podem acompanhar distúrbios circadianos.

Alterações no padrão do ciclo sono-vigília: seis distúrbios do sono-vigília do ritmo circadiano são reconhecidos e definidos por padrões específicos de interrupção do sono-vigília, resultando em insônia ou sonolência diurna excessiva. O padrão da alteração clínica em relação ao sono e à vigília pode se apresentar de diversas maneiras. Essas condições também podem ter um impacto negativo no desempenho neurocomportamental, na saúde mental e física, e no funcionamento social e ocupacional.

Tal como acontece com qualquer distúrbio que resulta em duração inadequada ou perda de qualidade do sono, os pacientes podem ter problemas no local de trabalho, em casa ou nos estudos. Acredita-se que essas alterações resultam do funcionamento neurocomportamental sub-óptimo em regiões do cérebro responsáveis pela concentração, pela memória e pela velocidade de processamento. A fadiga física também pode contribuir para estas alterações.

Para todos os distúrbios circadianos do ciclo sono-vigília, os seguintes três critérios gerais devem estar presentes , de acordo com a Classificação Internacional de Distúrbios do Sono, Terceira Edição (ICSD-3):[12]

  • Padrão de sono-vigília alterado, por alterações de funcionamento do sistema circadiano;

  • Queixa de insônia, sonolência excessiva ou ambos;

  • Desempenho sub-óptimo em uma área importante da vida do indivíduo (trabalho, aprendizagem, vida social, saúde mental ou física).

Além destes critérios gerais, cada desordem tem critérios específicos com base no padrão de ruptura da fase circadiana estabelecida por história, revisão de diário de sono ou actigrafia. A dosagem de melatonina para avaliação do ciclo sono-vigília não é rotineiramente utilizada em contextos clínicos, mas pode ser útil em casos desafiadores[13,14]. A polissonografia só é indicada na suspeita de uma comorbidade relacionada ao sono, como a apneia obstrutiva do sono.

As estratégias de tratamento para distúrbios circadianos do ritmo do sono vigília são específicas para cada tipo de transtorno. O principal objetivo do tratamento é realinhar o ciclo circadiano com o período de sono-vigília desejado ou requerido[15,16]. Dependendo do distúrbio, abordagens úteis podem incluir terapias comportamentais, manipulações cuidadosas dos períodos e horas de sono, uso de melatonina apropriadamente indicada, uso de agonistas de receptores de melatonina, e terapia de luz[15,16].

Comente

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Comentários são moderados. Veja os nossos Termos de Uso

processing....