Imunoterapia como primeira linha no câncer de pulmão: por que o pembrolizumabe se saiu melhor que o nivolumabe?

Zosia Chustecka

Notificação

24 de outubro de 2016

COPENHAGUE — Os novos dados já apresentados sobre a imunoterapia com pembrolizumabe (Keytruda, Merck & Co) mostrando melhores resultados do que a quimioterapia quando usado como tratamento de primeira linha para o câncer de pulmão não-pequenas células (NSCLC) foram recebidos com entusiasmo a sessão no Congresso de 2016 da European Society for Medical Oncology (ESMO).

A sessão presidencial no qual os novos dados foram reportados e discutidos estava tão cheia que houve tumulto para entrada no salão principal e quatro salas superlotadas foram apressadamente criadas para acomodar a audiência. Uma segunda sessão para discutir as implicações dos novos dados foi intitulada "O terremoto da imunoterapia no câncer de pulmão".

A quimioterapia tem sido "o grande gorila"

A quimioterapia baseada em derivados de platina tem sido há anos o tratamento padrão para o NSCLC, observou o Dr. Jean Charles Soria, Institut Gustave Roussy, Villejuif, França, que discutiu o estudo. Ele descreveu a quimioterapia como "o grande gorila".

Então surgiram os agentes-alvo para pacientes que tinham tumores com marcadores oncogênicos – e esses se tornaram os agentes de primeira linha para cerca de 15% dos pacientes com NSCLC, disse ele.

Uma estimativa levemente maior de 21% dos pacientes com NSCLC foi informada no editorial do New England Journal of Medicine que discutiu o novo achado. Foi detalhado o uso de agentes de primeira linha como gefitinibe, erlotinibe e afatinibe para os 15% dos pacientes com mutações no receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), assim como crizotinibe para os 5% com rearranjos de quinase do linfoma anaplásico (ALK) e 1% com rearranjos envolvendo o gene codificador do proto-oncogene receptor de tirosina quinase ROS1 (ROS1).

ESMO 2016

Para os 80% restantes com NSCLC, a quimioterapia é até agora a primeira linha padrão, mas os novos dados com pembrolizumabe demandam que ele seja considerado como opção de primeira linha, conforme sugeriram vários palestrantes no encontro.

A taxa de resposta global de 45% relatada com o pembrolizumbe como tratamento de primeira linha não tem precedentes, disse o Dr. Soria. Junto com a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global, assim como a melhor tolerabilidade quando comparado à quimioterapia, esses achados indicam que o pembrolizumabe é agora "o novo gorila" no tratamento do NSCLC, e provavelmente a nova terapia padrão, disse ele.

Mas para quais pacientes?

Os novos dados vêm do estudo KEYNOTE-024, apresentado no encontro e publicado simultaneamente no The New England Journal of Medicine.

Esse estudo excluiu pacientes com NSCLC que tinham mutações de EGFR e ALK e incluiu pacientes cujos tumores mostraram uma alta expressão do ligante 1 de morte programada (PD-L1; ou seja, expressão de PD-L1 em membrana em pelo menos 50% das células tumorais, independentemente da intensidade da coloração), o que representa cerca de 30% dos pacientes triados.

No entanto, o Dr. Soria observou que o estudo também excluiu pacientes com metástases cerebrais, com transtornos autoimunes e os que recebiam corticoesteroides, então ele estima que os pacientes que participaram do estudo representam cerca de 10% daqueles vistos na prática clínica.

O editorial, escrito pelo Dr. Bruce E. Johnson, do Dana-Farber Cancer Institute e do Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, observa que nessa população de pacientes o pembrolizumabe levou a uma maior sobrevida livre de progressão do que a quimioterapia (hazard ratio, HR, para progressão da doença ou óbito: 0,50), assim como maior sobrevida global (HR para óbito: 0,60). Além disso, os eventos adversos relacionados ao tratamento de graus 3, 4 ou 5 tiveram metade da frequência nos pacientes tratados com pembrolizumabe do que naqueles recebendo quimioterapia.

Também foi apontado que estudos prévios com agentes-alvo como primeira linha haviam mostrado benefício na sobrevida livre de progressão (RR para progressão da doença ou óbito, 0,30-0,47), assim como melhor tolerabilidade quando comparados com quimioterapia, mas não mostraram uma sobrevida global prolongada estatisticamente significativa.

As populações de pacientes que se beneficiam das duas diferentes abordagens – terapia-alvo e imunoterapia – também são um pouco diferentes, observou o editorial.

A maioria dos pacientes no KEYNOTE-024 com pembrolizumabe como terapia de primeira linha eram homens, mais de 90% com uso prévio ou atual de tabaco e aproximadamente 20% tinham câncer de pulmão escamoso.

Nos estudos dos agentes-alvo usados como primeira linha, cerca de 90% dos três marcadores oncogênicos (mutações do EGFR ou rearranjos do ALK ou ROS1) foram encontrados em pacientes com adenocarcinomas e a maioria desses pacientes era mulher e nunca havia fumado.

ESMO 2016

Reagindo aos novos achados, o Dr. Corey Langer, da University of Pennsylvania, Philadelphia, comentou em uma coletiva de imprensa que um ponto-chave é que todos os pacientes com NSCLC recém-diagnosticado deveriam ter as amostras de biópsia testadas para mutações e para o status de PD-L1, e "esse exame deveria ser feito de forma rotineira, visto que esses pacientes não podem esperar". Pacientes com tumores que exibem mutações (cerca de 20% de todos os casos de NSCLC) deveriam ser tratados em primeira linha com agentes-alvo, e aqueles com expressão elevada de PD-L1 (cerca de 30% dos 80% restantes), com imunoterapia com pembrolizumabe, sugeriu ele.

Para os restantes, a quimioterapia permanece a primeira linha padrão, mas a proporção de pacientes com NSCLC que pode ser poupada de quimioterapia está crescendo.

Desapontamento com nivolumabe como primeira linha

Outra apresentação na lotada sessão presidencial trouxe mais detalhes dos resultados surpreendentemente negativos com o nivolumabe (Opdivo, Bristol-Myers Squibb), um inibidor de morte programada semelhante ao pembrolizumabe, que também foi comparado com a quimioterapia de primeira linha em pacientes com NSCLC sem mutações.

Esses foram os resultados do estudo CheckMate 026, apresentados no encontro pelo Dr. Mark Socinski, diretor médico executivo do Florida Hospital Cancer Institute, de Orlando. Esse estudo não encontrou diferença significativa na sobrevida livre de progressão (4,2 meses com nivolumabe versus 5,9 meses com quimioterapia; hazard ratio 1,15; P = 0,25) ou sobrevida global (14,4 meses com nivolumabe versus 13,2 meses com quimioterapia; HR,1,02).

Então por que o estudo do pembrolizumabe foi tão positivo e o estudo com nivolumabe foi tão negativo?

Várias explicações foram propostas, mas a maior questão parece ser a seleção de pacientes.

Enquanto o estudo do pembrolizumabe foi conduzido em pacientes cujos tumores mostravam expressão mínima de 50% de PD-L1, a população do estudo do nivolumabe foi muito mais ampla e tinha um ponto de corte para expressão de PD-L1 de 5% ou mais.

No entanto, em sua apresentação, o Dr. Socinski relatou ausência de diferença significativa em um pequeno subgrupo de pacientes que tinham uma expressão mínima de 50% de PD-L1 (com uma HR para sobrevida livre de progressão de 1,1; HR para sobrevida global de 0,90; e taxa de resposta objetiva de 34% para nivolumabe comparado com 44% para pembrolizumabe). Mas ele alertou que esse foi um pequeno subgrupo de pacientes e o estudo não teve poder estatístico para análise de pacientes com o ponto de corte de 50% ou mais para PD-L1.

Ele também ofereceu outras explicações, observando que a sobrevida global no grupo da quimioterapia foi melhor do que dos padrões históricos. Tal fato poderia se dever a um desequilíbrio de pacientes nos dois grupos de tratamento, com o grupo de quimioterapia tendo uma maior proporção de mulheres e pacientes asiáticos, sugeriu ele. Além disso, houve um elevado cruzamento entre pacientes que progrediram enquanto recebiam quimioterapia (60% passaram a receber imunoterapia).

Discutindo o estudo, o Dr. Naiyer Rizvi, do Columbia University Medical Center, Nova York, também observou que havia mais mulheres no grupo de quimioterapia (45% versus 34% no grupo do nivolumabe) e que mulheres "tendem a evoluir melhor com quimioterapia", comentou. Mas ele também observou que 37% dos participantes do estudo já haviam recebido radioterapia. Isso foi um tratamento para câncer de pulmão ou tratamento paliativo para metástases ósseas?

Os resultados negativos foram desapontadores, e também uma surpresa. O nivolumabe como terapia de primeira linha mostrou "uma taxa de resposta promissora no estudo fase 1 em pacientes com NSCLC avançado com expressão de PD-L1 1% ou superior nas células tumorais", observou o Dr. Socinski. Além disso, tanto o nivolumabe quanto o pembrolizumabe mostraram eficácia semelhante no tratamento de segunda linha do NSCLC.

O estudo KEYNOTE-024 recebeu apoio da Merck. Declarações de conflitos de interesse dos autores do estudo edos  editorialistas estão disponíveis no texto completo no NEJM.org.

Congresso de 2016 da European Society for Medical Oncology (ESMO). Resumos LBA8_PR e LBA7_PR. Ambos apresentados em 9 de outubro de 2016.

N Engl J Med. Publicado online em 9 de outubro de 2016. Texto completo do estudo, Editorial

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