Entenda a polêmica da fosfoetanolamina sintética

Uma cápsula azul e branca está no centro de uma polêmica entre um grupo de pesquisadores ligados à USP de São Carlos, a comunidade médica, o governo federal e milhares de pacientes de câncer do Brasil. Tudo começou no final de 2015 quando a fosfoetanolamina sintética ganhou destaque na mídia nacional e ficou conhecida como “pílula do câncer”. A substância foi desenvolvida há mais de 20 anos pelo químico Gilberto Chierice no Instituto de Química de São Carlos (IQSC) da Universidade de São Paulo (USP) e passou a ser distribuída informalmente para pacientes oncológicos mesmo tendo sido testada oficialmente apenas em estudos in vitro e em animais de laboratório. Em junho de 2014, a USP restringiu sua distribuição, e com isso vários pacientes recorreram ao Judiciário para tentar continuar a utilizá-la, e a briga chegou ao Supremo Tribunal Federal. A partir de então, iniciou-se um debate bioético que chegou ao Palácio do Planalto.

O que é a fosfoetanolamina?

A fosfoetanolamina é uma amina primária precursora da fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, moléculas envolvidas na síntese de fosfolipídios de membranas celulares. Ela está presente em tecidos e órgãos animais e foi isolada pela primeira vez em 1936 por Edgar Laurence Outhous a partir de tumores malignos bovinos.

Gilberto Chierice iniciou seus estudos com a substância na década de 1990, teriam como base, segundo o relatório, a hipótese de que a fosfoetanolamina encontrada nos tumores malignos faria parte de um mecanismo de defesa do organismo tentando combater as células neoplásicas. Desse modo, pacientes com câncer não produziriam uma quantidade suficiente dessa substância e, portanto, a administração de fosfoetanolamina poderia combater a doença.

Chierice e colegas sintetizaram a fosfoetanolamina sintética (FO-S), usando uma rota de síntese diferente das até então existentes na literatura. Esta, que seria de maior rendimento e mais viável economicamente, resulta em uma molécula fosforilada artificialmente, produto da combinação de monoamina e o ácido fosfórico. Esse método geraria, segundo o grupo de Chierice, um composto de baixo custo com alta pureza e rendimento (cerca de 95%).

Segundo o pesquisador Durvanei Augusto Maria, do Laboratório de Bioquímica e Biofísica do Instituto Butantan, que participou dos estudos de Gilberto Chierice, a fosfoetanolamina sintética corresponde a uma estrutura química simples formada por um grupo fosfato, seguido de uma cadeia etílica e uma amina terminal. “Como um fosfomonoéster, os átomos de hidrogênio são ionizáveis em solução aquosa, os ésteres existem na forma de ânion, a qual a extensão da ionização depende da acidez do meio, força iônica e outros fatores físico-químicos, ao contrário o grupo 12 amina que se comporta como uma substância íon dipolar zwitteriônica.^[1] A fosfoetanolamina sintética (FO-S) é um éster fosfórico chamado de amino etil-éster-fosfórico”, explicou. 

O processo de síntese desenvolvido pelo grupo foi objeto de pedido de patente depositado no Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI) em 2008. Mas como existem outros métodos de síntese disponíveis, a fosfoetanolamina já é produzida e comercializada no exterior há muitos anos. Uma de suas formas é usada nos Estados Unidos como um suplemento alimentar que repõe íons cálcio e magnésio, comercializado com o nome de Calcium-EAP.

Segundo Durvanei, “o composto disponível no exterior (ácido 2-amino etil fosfórico de cálcio) foi descrito em 1941 por Erwin Chargaff e melhora a integridade das membranas, produzindo efeitos preventivos e terapêuticos, como, por exemplo, na esclerose múltipla”.

Helena Nader, presidente da Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência (SBPC) reconheceu em entrevista ao Medscape que atualmente os brasileiros estão fazendo uso de fosfoetanolamina sintética adquirida nos Estados Unidos e na Europa, mas ela afirma que não há estudos comparando a substância sintetizada pelos pesquisadores da USP e as vendidas como suplemento, e portanto não é possível saber se têm a mesma composição.

Pesquisas em células e em roedores foram promissoras

Estudos mostraram, segundo Durvanei, que o tratamento com a FO-S apresenta um grande potencial para a inibição de célula de melanoma murino B16F10, sem qualquer efeito aparente sobre as células normais, tais como fibroblastos e proliferação de linfócitos.^[2,3,4,5] “Ferreira e colaboradores ^[5] demonstraram que a FO-S é efetiva em reduzir a capacidade de síntese de DNA, além de inibir a proliferação celular com parada das células em mitose G2/M. Estas alterações relacionadas com os efeitos apoptóticos refletiram no aumento da expressão da forma ativação da caspase-3.^[3] Os estudos comparativos in vivo entre a FO-S e o agente quimioterápico Taxol no modelo experimental de melanoma B16F10 suportam a utilização da FO-S como um novo agente no tratamento de tumores malignos, uma vez que os efeitos terapêuticos obtidos da redução do volume tumoral e da disseminação metastática foram superiores ao Taxol ^[2,3,4,5]”, explicou.  

Recentemente, este grupo demonstrou que as células de carcinoma renal murino são mais sensíveis ao tratamento com a FO-S do que as células imortalizadas do túbulo proximal de ratos (IRPTC) e células endoteliais de veia umbilical humana (HUVEC). “Ensaios antiangiogênicos in vitro mostraram que a FO-S inibiu a proliferação endotelial, a migração e a formação de tubos. Em adição, a FO-S apresentou efeito antiproliferativo em HUVEC, induzida pela parada na fase G2/M do ciclo celular. Isto causou uma diminuição na porcentagem de mRNA da ciclina D1, na transcrição do gene VEGFR1 e na expressão do receptor VEFGR1. A FO-S também induziu fragmentação nuclear e alterações na organização por meio da ruptura dos filamentos de actina. Resultados in vivo, em um modelo de carcinoma renal em camundongos nudes, demonstraram que FO-S inibiu potencialmente a metástase pulmonar, com eficácia superior quando comparada ao sunitinibe ^[6]”, acrescenta o pesquisador.

O pesquisador disse que existem vários outros estudos utilizando diversas linhagens tumorais, tais como células EAT (tumor ascítico de Ehrlich); células MCF-7 (câncer de mama humano); células H292 (células tumorais de pulmão); células B16F10 (melanoma murino); Skmel-28 (melanoma humano) e células Mewo (melanoma humano). Segundo Durvanei, todos esses estudos reforçam a hipótese que a atividade antitumoral da FO-S independe do perfil molecular e da agressividade dos tumores. 

A Anvisa entra em cena

Apesar dos resultados positivos dos estudos in vitro e o pedido de patente no INPI, a fosfoetanolamina sintética nunca foi objeto de pedido de registro como medicamento na Anvisa. De acordo com uma nota técnica da agência reguladora, “não há registro concedido ou pedido de registro para medicamentos com o princípio ativo da fosfoetanolamina, bem como avaliação de projetos usando essa substância em pesquisas clínicas com seres humanos”.

A Anvisa afirmou que para ser considerado para registro de medicamento, qualquer composto precisa passar por uma série de ensaios não clínicos como os estudos de farmacocinética, genotoxicidade, segurança farmacológica e toxicidade de doses repetidas; tudo isso antes mesmo das Fases 1, 2 e 3 da Pesquisa Clínica. Além disso também são necessários estudos de pré-formulação e formulação e de controle de qualidade e fabricação, bem como informações de caracterização físico-química da substância.

Segundo a assessoria de comunicação da Anvisa, “qualquer medicamento novo desenvolvido no Brasil, ou de uso relevante em saúde pública, recebe tratamento prioritário para as análises da Agência. Ou seja, se os desenvolvedores da fosfoetanolamina, ou qualquer grupo de pesquisa do país, protocolarem solicitação para realizar os estudos clínicos que comprovem sua segurança e eficácia, a Anvisa o analisará com presteza e rapidez. Da mesma forma, receberá total prioridade de análise se algum fabricante apresentar o dossiê com os documentos técnicos necessários para a solicitação de registro dessa substância como um medicamento”.

Apenas em dezembro de 2015, um grupo de deputados federais protocolou na Anvisa documentos com um compilado de resultados dos estudos realizados pelo grupo de São Carlos da USP, que foram organizados e fornecidos por Durvanei Augusto de Maria.

O que tem dentro das cápsulas da USP?

Neste meio tempo, o governo não ficou parado. Em 30 de outubro de 2015, o Ministério da Saúde instituiu um Grupo de Trabalho (GT) formado por representantes do ministério, da Fundação Oswaldo Cruz, do Instituto Nacional do Câncer, Anvisa e do grupo de pesquisadores responsável pelo desenvolvimento da fosfoetanolamina sintética.

Duas semanas mais tarde, os Ministérios da Ciência e Tecnologia e da Saúde anunciaram em conjunto a liberação de R$ 10 milhões para o financiamento das etapas iniciais das pesquisas com a fosfoetanolamina. Esses recursos, que serão disponibilizados em três anos, estão sendo repassados a três laboratórios por meio do CNPq: Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas da Universidade Federal do Rio de Janeiro (LASSBio/UFRJ), Centro de Inovação e Ensaios Pré-Clínicos (CIEnP), de Florianópolis, e o Núcleo de Pesquisa e Desenvolvimento de Medicamentos da Universidade Federal do Ceará (NPDM/UFC).

Alguns resultados obtidos pelo GT já estão disponíveis no site do MCTI. Os primeiros dados dizem respeito à caracterização do conteúdo das cápsulas de fosfoetanolamina e foram produzidos pelo Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR) no Laboratório de Química Orgânica Sintética (LQOS) do Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas-UNICAMP, em colaboração com o LASSBio/UFRJ.

Luiz Carlos Dias, coordenador do LQOS da Unicamp, explicou ao Medscape que a caracterização dos conteúdos das cápsulas e o estudo da síntese dos componentes são etapas iniciais e essenciais antes de fazer qualquer teste in vitro e in vivo.

Segundo o pesquisador, o LQOS/Unicamp recebeu três lotes de fosfoetanolamina, sendo que dois lotes foram cápsulas fornecidas pelo Instituto de Química da USP de São Carlos para o MCTI pela equipe do professor Gilberto, e o terceiro lote foi um material sólido, que seria o conteúdo de dentro das cápsulas.

“Com relação às cápsulas, nossa primeira surpresa foi que pesamos aleatoriamente várias delas e, embora no rótulo estivesse escrito ‘fosfoetanolamina sintética 500 mg’, na verdade, dentro dessas cápsulas não havia 500 mg”, afirmou Dias. A análise de 16 cápsulas revelou pesos que variaram de 233 mg até 368 mg, sendo o peso médio de cerca de 320 mg.

Essa variação no peso das cápsulas sugere “um processo artesanal de preparação”, de acordo com Dias. “Deveríamos abrir cada uma dessas cápsulas e encontrar em torno de 500 mg. Não necessariamente 500 mg, mas não pode haver uma diferença tão acentuada. Este, portanto, foi o primeiro ponto crítico”, destacou.

A segunda etapa das análises envolveu a caracterização propriamente dita do conteúdo das cápsulas. O pesquisador diz que, segundo o grupo da USP de São Carlos, a composição seria fosfoetanolamina ligada a sais de cálcio, magnésio e zinco. No entanto, os resultados da Unicamp apontam cinco elementos nas seguintes proporções: “34,9% de fosfatos de cálcio, magnésio, ferro, manganês, alumínio, zinco e bário (Pi); 3,6% de pirofosfatos de cálcio, magnésio, ferro, manganês, alumínio, zinco e bário (PPi); 32,2% de fosfoetanolamina (FO-S) - (sendo cerca de 6,2% associada a íons metálicos); 18,2% de monoetanolamina protonada (MEA.H+) 3,9% de fosfobisetanolamina (FDEA) e 7,2% de água (H2O)”, tal como reportado no Relatório Completo de Síntese e Caracterização, produzido pelo professor e equipe e disponibilizado no site do MCTI. Esses dados de caracterização do conteúdo foram gerados a partir de ressonância magnética nuclear de hidrogênio-1, ressonância magnética nuclear de carbono-13 e ressonância magnética nuclear de fósforo-31.

Outra técnica utilizada para determinar a presença de íons metálicos empregada foi a análise de espectometria de emissão ótica com plasma indutivamente acoplado. “Nós já sabíamos que iríamos encontrar cálcio, magnésio e zinco porque eles adicionam essas substâncias, conforme descrito na patente. Foi com certa surpresa que identificamos que há outros íons metálicos, mas não em uma quantidade muito grande”, afirma Dias.

A etapa seguinte foi investigar a reação química usada para preparar a fosfoetanolamina, tentando identificar a origem das impurezas observadas nas cápsulas.

Os dois reagentes iniciais são ácido fosfórico e monoetanolamina. O grupo liderado por Dias foi aquecendo e acompanhando a reação por ressonância magnética nuclear de fósforo-31. “Observamos que as impurezas que aparecem nas cápsulas surgem durante a formação da reação química. O grupo de São Carlos faz essa reação aquecendo até 220°C e eu afirmo no relatório que aquecer até 220°C não é o melhor procedimento para se fazer a reação de preparação da fosfoetanolamina”.

Segundo Dias, quando se atinge uma quantidade desejada de fosfoetanolamina, é preciso fazer a purificação para “eliminar” todas as impurezas. “A equipe do professor Gilberto afirma que faz a purificação, mas esta é extremamente ineficiente porque retira algumas das impurezas, mas outras permanecem. Então essas impurezas que não são retiradas vão aparecer na cápsula no final, que é o que nós detectamos”, explicou.

A reação de síntese da fosfoetanolamina envolve ainda, segundo o professor da Unicamp, uma etapa de adição de sais: carbonato de cálcio, magnésio e zinco. “Eles adicionam os sais porque querem preparar a fosfoetanolamina de cálcio, magnésio e zinco e no relatório mostro que isso não acontece porque alocam os compostos a 70°C por cinco dias”, diz, explicando que o que ocorre, a partir desse procedimento, é a degradação da fosfoetanolamina.

Na mesma direção, os resultados preliminares gerados pelo CIEnP, de Florianópolis, mostram que a fosfoetanolamina não apresentou atividade, somente a monoetanolamina apresentou atividade citotóxica e antiproliferativa, mas "em várias ordens de magnitude menos potente que os antitumorais cisplatina e gencitabina, utilizados como controle positivo", diz o relatório divulgado no site do MCTI.

Durvanei Augusto Maria, do grupo da USP São Carlos, contestou estes resultados ao Medscape e afirmou que a fosfoetanolamina é um membro de fosfolipídeos antitumorais. “Existem algumas hipóteses para explicar a sua atividade, por exemplo, quando estáveis metabolicamente eles são capazes de se inserir na membrana e geram uma perturbação biofísica, interferindo com o metabolismo dos fosfolípideos, na proliferação e sobrevivência das células e em vias de sinalização, enquanto simultaneamente são capazes de ativar várias vias do estresse oxidativo que promovem a morte por apoptose”, explicou ao Medscape. Durante uma audiência pública realizada no Senado em 5 de abril de 2016, ele destacou que todos os experimentos financiados pelo MCTI que testaram a eficácia da substância não atingiram a mesma curva de concentração que ele utilizou, portanto, não se consegue avaliar se um produto é efetivo ou não, se é seguro ou não.

No mesmo evento, Gilberto Chierice afirmou que a “fosfoetanolamina só tem cálcio, magnésio e zinco; o resto é folclore”. Ele disse que os resultados apresentados pelo grupo da Unicamp foram gerados por “má fé”, que a fórmula foi “deturpada”, chamando atenção especial para a presença de quase 4% de bário na formulação divulgada pelo estudo da Unicamp. O especialista afirma ainda que pesquisas clínicas serão produzidas no México, Coréia e talvez no Canadá, em paralelo às que estão em andamento no Brasil.

Luiz Carlos Dias negou as acusações de Chierice, e disse que o LQOS/Unicamp não separou nem alterou componentes das cápsulas fornecidas pela USP de São Carlos. “O percentual de bário que encontramos é 0,001% porque em partes por milhão é muito pequeno. Eu diria que bário não é o maior problema dele, mas tocou em um ponto para tentar desqualificar um relatório cujos dados foram todos comprovados. Nosso objetivo não é desqualificar ninguém”, defendeu-se.

Pesquisas clínicas em paralelo

Apesar da polêmica na composição das cápsulas, o processo de investigação sobre as propriedades da FO-S não está parado. O governo de São Paulo investirá R$ 5 milhões em pesquisas clínicas sobre a fosfoetanolamina. O composto usado nestes testes será sintetizado pela laboratório PDT Pharma, de Cravinhos e encapsulado pela Fundação Para o Remédio Popular, um laboratório farmacêutico ligado à Secretaria da Saúde de São Paulo. Na sequência, o Instituto do Câncer de São Paulo (Icesp) iniciará a fase de testes em pacientes (Leia a entrevista do Medscape com o Dr. Paulo Hoff, diretor do Icesp).

O protocolo de pesquisa ainda não está completamente definido, mas, de acordo com um comunicado do governo paulista, a primeira fase contemplará 10 pacientes e vai determinar a segurança da dose usada na comunidade. Se não forem evidenciados efeitos colaterais graves, o estudo avançará para o estágio 1, com previsão de inclusão de mais de 21 pacientes “para cada um dos 10 grupos (tipos) de tumor: cabeça e pescoço, pulmão, mama, cólon e reto (intestino), colo uterino, próstata, melanoma, pâncreas, estômago e fígado”, diz o texto. A ideia é que, progressivamente, um total de 1000 pacientes passem pelos ensaios clínicos do Icesp.

Uma solução no meio do caminho: suplemento alimentar?

No fim de março deste ano, Celso Pansera, ministro da Ciência, Tecnologia e Inovação, sugeriu a legalização da fosfoetanolamina sintética como suplemento alimentar junto à Anvisa, por meio de um pedido de aprovação a partir de um laboratório produtor. “Nós sabemos que existe um mercado subjacente desse produto. A proposta é que seja legalizado no momento como suplemento alimentar, para que ganhe as prateleiras das farmácias e das lojas especializadas, enquanto o MCTI soma esforços com o governo de São Paulo para continuar a pesquisa em seres humanos, nas fases necessárias para se comprovar se é ou não um medicamento”, afirmou Pansera em comunicado no site do ministério.

Embora a ideia fosse uma tentativa de conciliação entre os lados deste debate, ela não foi bem aceita. Gilberto Chierice, por exemplo, disse ao Senado que considerava a ideia “infeliz”, pois médicos não prescrevem suplementos alimentares rotineiramente, bem como as seguradoras de saúde não cobrem exames para pacientes em uso de suplementos.

Para Helena Nader da SBPC, a liberação como suplemento não isenta os defensores do composto de passar pelos testes necessários. “Até mesmo para ser comercializado como suplemento, seria necessário determinar quanto da droga está presente em uma cápsula e precisaria ter garantia de que segue boas práticas de fabricação”, afirmou Helena ao Medscape.

A ideia também esbarrou na Anvisa. Segundo a agência regulatória, as leis brasileiras não contemplam a categoria de suplemento alimentar e com isso não existe uma definição para estes produtos. Existem os suplementos vitamínicos e ou minerais e alimentos para atletas, mas nada similar aos produtos comercializados em alguns países como dietary supplements. “É importante ressaltar ainda que muitos dos produtos considerados como suplementos alimentares em outros países não podem ser considerados alimentos no Brasil por conterem substâncias terapêuticas ou medicamentosas que não são admitidas em produtos alimentícios, de acordo com o artigo 56 do Decreto-Lei n. 986/69”, disse o órgão por meio de sua assessoria de imprensa.

O Legislativo e o Executivo interferem

Enquanto ministérios, agência reguladora e grupos de cientistas se debatiam sobre a FO-S, no início de março um grupo de 26 deputados federais apresentou na Câmara um projeto de lei que autorizaria o uso do composto por pacientes de câncer antes mesmo da aprovação da Anvisa. O projeto de lei foi aprovado na Câmara com urgência, e seguiu para o Senado, que também o aprovou no dia 22 do mesmo mês. Apesar de pareceres técnicos que aconselhavam o veto, a presidente Dilma Rousseff sancionou o texto e em 14 de abril, a lei 13.269 foi publicada no Diário Oficial. 

O texto permite “a produção, manufatura, importação, distribuição, prescrição, dispensação, posse ou uso” dessa substância, “independentemente de registro sanitário, em caráter excepcional, enquanto estiverem em curso estudos clínicos” com a justificativa de que pacientes de câncer têm o direito de expressar sua vontade  e explorar terapias experimentais quando todas as alternativas tradicionais já se esgotaram.

Algumas entidades, entre elas, o Conselho Federal de Medicina (CFM), a Associação Médica Brasileira (AMB), a Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC), a Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência (SBPC) e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e o Conselho Federal de Farmácia (CFF) se manifestaram contrárias à aprovação da lei. O motivo da discordância são as divergências encontradas entre os resultados informados pelo grupo da USP de São Carlos e os do Grupo de Trabalho do MCTI. Mais ainda: a análise do composto não seguiu os protocolos de estudos clínicos preconizados internacionalmente para aprovação e transformação em fármaco. Finalmente, este imbróglio resulta de manifestos de pessoas acometidas por câncer ou seus parentes que reivindicam o direito ao uso da fosfoetanolamina, independente do seu registro sanitário.

Já para Helena Nader, presidente da SBPC, ao aprovar a liberação da fosfoetanolamina sintética sem os estudos necessários, o Congresso Nacional está negando a ciência. “Entendo todo o aspecto emocional envolvido, inclusive tenho amigos com câncer que estão passando por tratamento e tive pessoas da família que perdi para a doença, entendo a angústia do paciente, porém não podemos passar por cima da garantia de eficácia e segurança”, disse, acrescentando que essa iniciativa dos Poderes “pode abrir precedente para que outras substâncias sejam aprovadas como medicamento sem a regulamentação necessária”.

Em nota da assessoria de imprensa, a Anvisa diz estar preocupada com o precedente que a lei traz e que o composto estará “completamente fora das ações de controle sanitário” e que a agência “analisará todas as medidas possíveis de serem adotadas para eliminar ou reduzir os riscos à saúde da população produzidos pela Lei nº 13.269”.  O CFM divulgou uma nota afirmando não recomendar o uso da FO-S antes de terminadas as pesquisas clínicas. Já a AMB entrou com uma ação direta de inconstitucionalidade e mandado de segurança no Supremo Tribunal Federal (STF) para suspender a lei.

A briga pela fosfoetanolamina sintética está longe de terminar.

 

Citar este artigo: Entenda a polêmica da fosfoetanolamina sintética - Medscape - 20 de abril de 2016.