Segunda-feira, 11 de Dezembro de 2023
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Nas últimas poucas décadas, os pesquisadores clínicos começaram a desvendar um mundo em grande parte desconhecido, de imensa complexidade e importância, que reside em um local onde poucos suspeitam: o intestino humano. Apesar do papel central do trato gastrointestinal para o sistema imunológico já estar bem estabelecido, suas inumeráveis funções em termos microbianos permaneciam um mistério. Quando os revolucionários testes de genoma chegaram para identificar as comunidades microbianas e seus genes (o "microbioma") que povoam o intestino, isso gerou um número estonteante de estudos indicando o papel proeminente delas na saúde em geral e na propensão para várias doenças. O microbioma intestinal tem sido associado atualmente a um número crescente de especialidades clínicas além da gastroenterologia, incluindo a imunologia, a reumatologia, a endocrinologia e a neurologia. Este slideshow explica como o status do microbioma passou de um palpite que não podia ser testado para o de descoberta médica comprovada, merecedora tanto de admiração quanto de saudável ceticismo.
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Embora as pessoas gostem de pensar em si como sendo autônomas, quando se trata de nossos corpos somos totalmente colonizados. As estimativas de quantos micróbios vivem no intestino dos anfitriões humanos variam consideravelmente, chegando a 400 trilhões.[1] Já se acreditou que a proporção entre estes organismos e as células que compõem o corpo fosse de 10 para 1. No entanto, este número (repetido à exaustão) foi recentemente desmascarado como factoide, erro de cálculo de um estudo anterior, sendo mais provável uma relação média de 1,3:1,0 no ser humano.[1] Não resta dúvida de que a complexidade deste mundo oculto é enorme, sendo uma das razões pelas quais o microbioma tornou-se conhecido como o "outro genoma". O microbioma é composto principalmente de bactérias, mas também contém arqueias, fungos, vírus e protozoários.[2] Ele é povoado por comunidades complexas, cuja capacidade de funcionar e sobreviver muitas vezes depende do suporte metabólico de outros organismos. O delicado equilíbrio ecológico do microbioma deu origem à teoria de que as práticas de higiene contemporâneas (por exemplo, uso excessivo de antibióticos e a melhora do saneamento) na verdade enfraqueceram alguns aspectos da saúde humana, reduzindo a exposição a bactérias com as quais convivemos durante milhares de anos.[3] De fato, foi demonstrado que tribos de caçadores-coletores isolados na América do Sul têm microbiomas consideravelmente mais diversificados do que os das populações industrializadas. Outra ironia: o mesmo progresso que pode estar nos prejudicando também nos deu os meios para desvendar as causas deste prejuízo — e potencialmente intervir para corrigi-lo.
Imagem: Medscape
Mais de dois séculos depois de os "pequenos animais" que atualmente chamamos de bactérias terem sido descobertos, as primeiras teorias do papel do microbioma na manutenção da saúde foram apresentadas por Ilya Ilyich (Élie) Metchnikoff (1845-1916). Cientista russo trabalhando no laboratório de Louis Pasteur, Metchnikoff ganharia o prêmio Nobel em 1908 como um dos pioneiros da imunologia celular e humoral. No final da vida, Metchnikoff embarcou em uma missão pessoal em busca de possíveis métodos para protelar a senilidade e outras características do envelhecimento. Observando que moradores de determinados setores da Europa Oriental eram relativamente desfavorecidos economicamente, e no entanto viviam mais tempo, ele estudou as dietas e o estilo de vida desses indivíduos. Isto o levou à teoria de que as doenças relacionadas com o envelhecimento eram o resultado da transformação da função dos fagócitos de proteção para destruição por meio das bactérias do cólon. Ele acreditava que o consumo regular de lactobacilos em derivados lácteos fermentados reverteria esta ação e promoveria a longevidade, talvez a primeira instância na qual probióticos (a prática de introduzir microrganismos por seus benefícios para a saúde) foram especificamente oferecidos como uma solução médica.[4,5]
Imagem: cortesia Wikimedia
As teorias de Metchnikoff não puderam ser testadas pelos microbiologistas da época, que dependiam de espécies microbianas que pudessem ser facilmente cultivadas em laboratório, descartando assim a microbiota primariamente anaeróbia que ocupa o intestino humano. Isso começou a mudar na década de 50, quando os camundongos germ-free possibilitaram colonizar a microbiota intestinal humana específica. No final do século XX, a análise do DNA de micróbios que não podiam ser cultivados mudou tudo. Com o auxílio da técnica de sequenciamento usando o gene 16S rRNA, que é relativamente bem conservado e presente em uma ampla gama de organismos bacterianos, começaram a surgir importantes descobertas, como o sequenciamento do genoma do primeiro microrganismo e da primeira amostra fecal humana. Pouco tempo depois, no rastro do bem-sucedido Projeto do Genoma Humano, o início do século XXI não presenciou nenhuma falta de apoio governamental para a pesquisa nesta área, incluindo o International Human Microbiome Consortium, o NIH's Human Microbiome Project e o projeto European Union MetaHIT. O microbioma estava a caminho da notoriedade.[5,6]
Imagem: cortesia Eurekalert
Em rápida sucessão, em meados do ano 2000 surgiram vários estudos que iriam remodelar o conceito do papel do microbioma intestinal na saúde e na doença. Uma das primeiras descobertas decisivas foi a da estonteante variedade do microbioma, com um estudo de sequenciamento genético feito em 2005 com fezes e amostras do cólon de pessoas saudáveis, observando que a maioria dos microrganismos recém-descobertos tinha pouca superposição entre os pacientes e diferia significativamente de acordo com o local anatômico da amostra.[7] Novas pesquisas metagenômicas revelaram, nas palavras dos autores, que "os seres humanos são superorganismos cujo metabolismo representa um amálgama de atributos microbianos e humanos".[8] Um estudo comparativo determinou a seguir que as pessoas magras e obesas tinham diferentes agrupamentos de micróbios nas entranhas, e que este perfil mudou após a perda ponderal com uma dieta de baixas calorias, fornecendo assim evidências tangíveis do valor das intervenções, mesmo moderadas.[9] Nestas e em outras análises, logo surgiu a perspectiva revolucionária de um microbioma composto de organismos previamente desconhecidos, envolvidos em um discurso complexo com as nossas próprias células que, se compreendido e aproveitado, poderia descortinar novas bases patológicas e tratamentos.
Como o trato gastrointestinal é a sede do microbioma, é compreensível que as doenças nesta região tenham sido mais frequentemente associadas a ele. A relação entre a Helicobacter pylori e as doenças digestivas como a úlcera péptica e o câncer gástrico é considerada por alguns como a descoberta mais importante já realizada neste novo campo de pesquisa,[10] embora anteceda muito os avançados métodos de sequenciamento genômico atualmente em uso. Há fortes indícios da importância do papel da microbiota intestinal humana no câncer colorretal, não somente por meio de patógenos cancerígenos, mas também por promover um ambiente inflamatório crônico.[11] As bases microbianas da doença inflamatória intestinal têm sido analisadas exaustivamente, com uma maioria substancial de variantes genéticas neste quadro ligada ao aumento da ativação imunitária dos micróbios do intestino.[12] Embora não se saiba se as alterações do microbioma intestinal causam ou sejam causadas pela esteatose hepática não alcoólica, muitos estudos intervencionistas estão avaliando também se modificações alimentares ou de estilo de vida podem repercutir positivamente nos perfis bacterianos dos pacientes a ponto de promover melhora clínica.[13]
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A rápida adoção do transplante da microbiota fecal como tratamento ad hoc, autoadministrado por pacientes desesperados, bem como seus inevitáveis aspectos sensacionais, pode ter obscurecidos o potencial deste recurso como um tratamento que modifica a vida do paciente. Hoje em dia isso já está claro, com pacientes com infecção refratária por Clostridium difficile apresentando taxas de cura primária acima de 90%.[14] O maior refinamento do método de transferência das amostras fecais entre os pacientes também tornou este tratamento inteiramente convencional. Os resultados impressionantes nos casos de infecção por C. difficile levaram à utilização transplante fecal em outras doenças digestivas, principalmente nas doenças inflamatórias intestinais, onde seu valor tem sido menos definido. Também existem questões relacionadas a resultados de estudos com animais mostrando que fenótipos imunológicos, comportamentais e metabólicos indesejados podem ser passados para os que recebem o transplante.[10] Isso também poderia ser verdadeiro em humanos? A American Gastroenterological Association anunciou no início de agosto que, com apoio financeiro dos National Institutes of Health, estava lançando o primeiro registro nacional para acompanhar os resultados dos transplantes de microbiota fecal. Eles observaram que a adoção deste tratamento ultrapassou seus estudos clínicos e esperam que esta iniciativa esclareça quais resultados de curto e longo prazo podem ser esperados com a sua utilização.[15] Ainda restam perguntas a responder, porém o transplante fecal até agora é a mais clara tradução da pesquisa genômica do microbioma em benefícios clínicos demonstráveis na vida real.
Imagem: Science Source
O elegante e prolongado processo evolutivo pelo qual os microbiomas interagiram com seus hospedeiros humanos para criar sistemas imunitários eficazes na mucosa intestinal tem sido lentamente esclarecido por novos métodos de exames.[16] A manutenção dessa relação simbiótica é essencial, visto que as evidências sugerem que o microbioma intestinal regula não somente o sistema imunitário intestinal local, mas as respostas imunitárias adaptativas do hospedeiro.[5] Portanto, não causa surpresa que doenças autoimunes sem componente digestivo, como a artrite reumatoide, também tenham sido associadas ao microbioma intestinal. Um estudo comparando a microbiota intestinal de pacientes com artrite reumatoide e fibromialgia de início recente observou diferenças substanciais entre as duas, com os autores concluindo que estes resultados subsidiam o potencial papel do microbioma na artrite reumatoide.[17] Uma teoria sustenta que o microbioma pode interagir com fatores predisponentes genéticos para deflagrar quadros de artrite periférica ou axial.[18] Outra doença autoimune, a espondilartrose, também mostrou um perfil bacteriano comum a outra doença inflamatória, a doença inflamatória intestinal.[19] Pesquisas em estágios iniciais estão avaliando a eficácia das intervenções com probióticos para estes quadros.
Imagem: Science Source
Os benefícios imunitários do leite materno para os recém-nascidos são amplamente conhecidos. A verdadeira complexidade da sua composição, no entanto, ainda está se revelando. Em comparação com outros mamíferos, os cientistas notaram que as mães humanas produzem um número muito mais variado de açúcares complexos chamados oligossacarídeos (até hoje já foram identificados mais de 200).[20] Estes açúcares não podem ser digeridos pelos bebês mas, em vez disso, é provável que sejam alimento para o microbioma, já que seletivamente fornecem nutrientes para uma subespécie de bactérias que, por sua vez, produzem proteínas adesivas com características anti-inflamatórias e imunoprotetoras.[20] Um estudo recente mostrou que o microbioma de crianças alimentadas exclusivamente por aleitamento materno diferia significativamente do microbioma das crianças que tomaram fórmulas; inclusive diferia do microbioma das crianças que alternavam entre o aleitamento materno e as fórmulas.
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Embora as pesquisas ainda estejam em fase preliminar, uma atenção considerável tem sido dedicada recentemente para o possível papel do microbioma no tratamento dos diabetes tipo 1 e tipo 2. Um estudo realizado nos Estados Unidos, na Alemanha, na Suécia e na Finlândia, com bebês sem doença autoimune, porém com alto risco de diabetes tipo 2, revelou que os microbiomas foram muito diferentes dependendo do país.[21] Esta conclusão foi espelhada por outro estudo que sequenciou o metagenoma fecal de mulheres europeias com controle glicêmico normal ou prejudicado, ou diabéticas; os pesquisadores descobriram que poderiam criar um modelo identificando o diabetes tipo 2.[22] Eles a seguir aplicaram isto a uma coorte semelhante de mulheres chinesas e observaram que os marcadores do diabetes tipo 2 foram diferentes neste grupo. Embora dados recentes revelem que a escolha de alvos microbianos possa ser valiosa para enfrentar a resistência à insulina,[23] estes outros estudos são lembretes de que ao observar trilhões de bactérias suspeitas com grande variação geográfica, pode ser difícil elaborar intervenções específicas de alcance global.
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Um dos achados mais interessantes dos últimos anos foi o papel do microbioma na saúde mental e nas doenças neurológicas. O microbioma pode se comunicar com o cérebro indiretamente (por exemplo, por meio de hormônios ou usando o sistema imunitário) ou diretamente (por exemplo, por meio de neurotransmissores no intestino que emitem sinais pelo nervo vago) e tem sido relacionado com várias doenças neurológicas. Os transtornos do espectro do autismo também têm uma potencial associação com as alterações do microbioma intestinal e podem responder pela ocorrência dos distúrbios digestivos nestes pacientes.[24] As modificações inflamatórias observadas na esquizofrenia, no transtorno depressivo maior e no transtorno bipolar indicam, da mesma forma, um possível papel da disbiose na sua etiologia.[25] Esta conexão entre o cérebro e o intestino também inspirou surpreendentes novos tratamentos para doenças psicológicas e neurológicas. Participantes saudáveis sem transtornos do humor que receberam probióticos apresentaram diminuição da ruminação e dos pensamentos agressivos.[26] Observou-se também que os probióticos diminuem o estresse no pré-operatório da cirurgia do câncer da laringe.[27] Embora realizado em modelo murino, um estudo recém-iniciado observou que o uso de antibióticos de amplo espectro em longo prazo diminuiu as placas [amiloides] que contribuem para a doença de Alzheimer, mostrando a grande amplitude dos conceitos terapêuticos atualmente sendo testados na neurogastroenterologia.[28]
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É importante notar que a esmagadora atenção dedicada ao microbioma não foi isenta de críticas. Uma revisão de 2014 no periódico Nature[29] observou sucintamente as preocupações gerais: "O furor em torno da pesquisa sobre o microbioma é perigoso, para pessoas que podem tomar decisões mal informadas, e para a ciência, que precisa criar melhores métodos experimentais para gerar hipóteses e avaliar conclusões". O autor do artigo também citou as empresas que, à imagem das que promovem a realização de exames genéticos para seres humanos, oferecem um perfil [genético] microbiano utilizando amostras fecais, preocupando-se com resultados imprecisos e variáveis que podem advir deste tipo de análise. O impulso de tentar o transplante fecal em doenças extra-intestinais, para as quais pode não haver eficácia (por exemplo, na doença de Alzheimer), também foi criticado. A comunidade dos pesquisadores deve considerar a velha questão de se a correlação está sendo confundida com o nexo causal, e se as ferramentas sine qua non para estas pesquisas, tais como os camundongos germ-free, realmente refletem a diversidade do microbioma humano na vida real.
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O ceticismo parece não ter contaminado os investidores. Um artigo de 2014 no Nature News[30] informou que foram gastos 500 milhões de dólares em pesquisas microbianas nos seis anos anteriores, com previsão de gastos ainda maiores a serem feitos. Na última primavera, o White House Office of Science and Technology Policy, em colaboração com as instituições federais e interessados do setor privado, anunciou uma nova National Microbiome Initiative.[31] Haverá o financiamento de pesquisas interdisciplinares, novas tecnologias e novas funções laborativas em vários setores do governo. A iniciativa foi complementada com contribuições de organizações como a Bill and Melinda Gates Foundation, cujos 100 milhões de dólares doados representam a maior parte do compromisso global de 121 milhões de dólares. Ao decompor os incontáveis montantes despendidos nos menos sofisticados e relativamente não testados alimentos e suplementos probióticos encontrados em qualquer supermercado ou farmácia, parece que o microbioma cravou uma reivindicação no coração da economia norte-americana.
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Enquanto os médicos aguardam opções terapêuticas mais comprovadas e esperam por algo tão simples e eficaz como o transplante fecal, existem medidas que podem ser tomadas hoje para melhorar o microbioma dos pacientes. Elas começam com recomendações nutricionais e de modificações no estilo de vida, que, embora em consonância com as orientações anteriores, vêm agora com um novo conjunto de dados robustos para corroborar a sua utilidade. As estratégias comprovadas para melhorar a saúde intestinal são: modificar a dieta dos pacientes no sentido da utilização de açúcares simples e alimentos ricos em fibras,[32,33] combater a intolerância à glicose evitando os adoçantes artificiais,[34] e promover a imunidade e a saúde das células-tronco intestinais com padrões de sono estabelecidos.[35]
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Se o microbioma era em grande parte um território virgem ao final do século XX, agora está coalhado de pioneiros buscando respostas para algumas das nossas questões mais urgentes. Até hoje, o nosso trabalho sobre o "órgão esquecido" revelou alguns insights fascinantes. Mas há a promessa de revelações ainda mais espetaculares, que atrairão mais pesquisadores procurando intervenções cruciais, bem como as empresas de saúde na esperança de converter esse trabalho em um saudável retorno do seus investimentos.
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